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Croissance et régénération des neurones


Les nerfs et/ou les neurones sont-ils capables de croître et de se réparer après des dommages, mais pas de se régénérer ? Est-ce spécifique aux humains ? J'ai entendu parler de personnes paralysées, mais après une longue thérapie, elles sont à nouveau capables d'utiliser leurs jambes. Est-ce simplement par la création de nouvelles connexions à partir de nerfs sains, ou y a-t-il une réparation nerveuse dans une certaine mesure ?


ce qui suit est vrai pour les humains, je ne sais pas pour les autres animaux: cellules de schwann dans le système nerveux périphérique peut reconstruire un axone si la périnèvre du fibres nerveuses sont suturés ensemble… il n'en va pas de même pour oligodendrocytes dans le système nerveux central. Ainsi, seuls les nerfs périphériques peuvent se régénérer et non les nerfs situés dans le système nerveux central (c'est-à-dire la moelle épinière ou le cerveau).

la régénération nerveuse chirurgicale après la section d'un nerf n'est pas la seule forme possible de régénération nerveuse, un autre exemple serait lorsque le nerf facial est endommagé par paralysie des cloches et puis il se régénère. Ainsi, un exemple amusant de ce qui peut mal se passer est lorsque certains nerfs commutent lorsqu'ils se régénèrent, de sorte que votre cerveau pense qu'il fait une chose, mais puisque les nerfs commutent lorsqu'ils se régénèrent, il fait l'autre. L'exemple serait le "syndrome des larmes de crocodile", cela n'a rien à voir avec les crocodiles (c'est juste le nom) mais c'est plutôt là que les fibres de salivation des nerfs faciaux sont échangées avec les fibres qui pleurent… alors quand ils mangent, ils pleurent…

quant à la neuro-réadaptation chez les personnes souffrant de paralysie, c'est une vaste question. D'après ce que je comprends, si c'est la moelle épinière qui est coupée, elle ne se régénérera jamais, mais si c'est un nerf qui a quitté la moelle épinière (un nerf périphérique) alors il peut éventuellement se régénérer. Voici quelques conditions spécifiques :

Cela pourrait aussi être une chose temporaire comme Le syndrome de Guillain Barre où le système immunitaire (hyper sensibilisé par une bactérie Campylobacter ou un virus CMV, ou pour une autre raison) blesse temporairement les nerfs périphériques, puis après environ 2 semaines, ils se rétablissent)

il y a aussi il y a médicaments et toxines qui sont temporaires, donc une fois que votre corps métabolise / excrète (bile ou urine), il n'y en a plus : toxine botulique (issu de la bactérie Clostridium botulinum), curare (poison végétal sud-américain), les nombreuses versions modifiées chimiquement du curare produites par les produits pharmaceutiques utilisées en chirurgie pour détendre les muscles, et la liste est longue pour les médicaments/toxines. Encore une fois, les médicaments/toxines sont temporaires.

Accident vasculaire cérébral, bien que dans le système nerveux central, pourrait être réhabilité puisque peut-être que tout n'a pas été détruit (même si ce qui a été détruit a été détruit de façon permanente), et le patient peut récupérer ce qui reste et utiliser sa neuroplasticité pour essayer d'utiliser son cerveau légèrement différemment pour pouvoir récupérer.

SLA, touche la corne ventrale de la moelle épinière… celle-ci est irréversible au moins aujourd'hui.

il existe de nombreuses autres causes de paralysie qui peuvent être réversibles ou irréversibles

glossaire


Cellule de Schwann= la cellule graisseuse qui s'enroule autour d'un nerf individuel afin de le manger par la myéline… la myélinisation étant l'isolant graisseux des axones, ils envoient donc des signaux électriques plus rapidement…

axone= une projection hors du corps cellulaire qui envoie une impulsion électrique à l'extrémité du nerf qui communique finalement avec le nerf/muscle/glande/etc cible

périnèvre= gaine protectrice extérieure composée de tissu conjonctif recouvrant de nombreuses fibres nerveuses

oligodendrocytes= l'équivalent d'une cellule de schwann, mais dans le système nerveux central, elle myélinise de nombreux nerfs, contrairement à la cellule de schwann qui ne myélinise qu'un seul nerf.

fibres nerveuses= une collection de nombreux nerfs fonctionnant ensemble

nerf facial= nerf facial innerve les muscles du visage et il y a 2 nerfs faciaux, un pour chaque côté du visage. le nerf facial ne fait pas seulement les muscles du visage, mais aussi le goût, la salivation et la formation de larmes

paralysie de la cloche= lorsque le nerf facial cesse de fonctionner et que la moitié du visage devient tombante… il y a beaucoup de causes possibles, comme les bactéries virales, et de nombreuses causes non infectieuses…


Croissance et régénération neuronales

Les réseaux élaborés de processus de cellules nerveuses qui caractérisent le système nerveux sont remarquablement similaires chez tous les êtres humains et dépendent de la croissance d'axones spécifiques vers des cibles spécifiques.

Le développement du système nerveux chez l'embryon commence par une série de divisions de cellules précurseurs qui peuvent se développer en neurones ou en glie. Après la dernière division cellulaire, chaque cellule fille neuronale se différencie, migre vers son emplacement final et envoie des processus qui deviendront son axone et ses dendrites. Un élargissement spécialisé, le cône de croissance, forme la pointe de chaque axone en extension et est impliqué dans la recherche de la bonne route et de la cible finale du processus.

Au fur et à mesure que l'axone se développe, il est guidé le long de la surface d'autres cellules, le plus souvent des cellules gliales. La voie particulière suivie dépend en grande partie des influences d'attraction, de soutien, de déviation ou d'inhibition exercées par plusieurs types de molécules. Certaines de ces molécules, telles que les molécules d'adhésion cellulaire, résident sur les membranes de la glie et des neurones embryonnaires. D'autres sont des facteurs neurotropes solubles (facteurs de croissance du tissu neural) dans le liquide extracellulaire entourant le cône de croissance ou sa cible distante.

Une fois la cible du cône de croissance en progression atteinte, des synapses se forment. Les synapses sont actives, cependant, avant que leur maturation finale ne se produise, et cette activité précoce détermine en partie leur utilisation finale. Au cours de ces premiers stades complexes du développement neural, qui surviennent pendant tous les trimestres de la grossesse et pendant la petite enfance, l'alcool et d'autres drogues, les radiations, la malnutrition et les virus peuvent exercer des effets qui causent des dommages permanents au système nerveux fœtal en développement.

Un aspect normal, bien qu'inattendu, du développement du système nerveux se produit après la croissance et la projection des axones. De nombreux neurones et synapses nouvellement formés dégénèrent. En fait, jusqu'à 50 à 70 pour cent des neurones meurent par apoptose dans certaines régions du système nerveux en développement ! La raison exacte pour laquelle ce processus apparemment inutile se produit est inconnue, bien que les neuroscientifiques spéculent que de cette manière, la connectivité dans le système nerveux est affinée, ou "affinée".

Bien que la forme et l'emplacement de base des neurones existants dans le système nerveux central mature ne changent pas, la création et la suppression des contacts synaptiques commencés pendant le développement fœtal se poursuivent, bien qu'à un rythme plus lent, tout au long de la vie dans le cadre d'une croissance, d'un apprentissage et d'un vieillissement normaux. . La division des précurseurs de neurones est en grande partie terminée avant la naissance, et après la petite enfance, de nouveaux neurones se forment à un rythme plus lent pour remplacer ceux qui meurent.

Cependant, les axones sectionnés peuvent se réparer et une fonction significative est retrouvée, à condition que les dommages se produisent en dehors du système nerveux central et n'affectent pas le corps cellulaire du neurone. Après une blessure réparable, le segment axonal maintenant séparé du corps cellulaire dégénère. La partie proximale de l'axone (le moignon encore attaché au corps cellulaire) donne alors naissance à un cône de croissance, qui se développe jusqu'à l'organe effecteur de sorte que, dans certains cas, la fonction est restaurée.

En revanche, des axones sectionnés dans le système nerveux central tentent de germer, mais aucune régénération significative de l'axone ne se produit sur le site endommagé, et il n'y a pas de rapports bien documentés de retour de fonction significatif. Soit une différence fondamentale des neurones du système nerveux central, soit une propriété de leur environnement, telle que des facteurs inhibiteurs associés à la glie voisine, empêche leur régénération fonctionnelle.

Chez l'homme, cependant, les blessures à la colonne vertébrale écrasent généralement plutôt que coupent les tissus, laissant les axones intacts. Dans ce cas, un problème principal est l'autodestruction (apoptose) des oligodendroglies voisines, car lorsque ces cellules meurent et que leurs axones associés perdent leur couche de myéline, les axones ne peuvent pas transmettre efficacement l'information.

Les chercheurs tentent une variété de mesures pour fournir un environnement qui soutiendra la régénération axonale dans le système nerveux central. Ils créent des tubes pour soutenir la repousse des axones sectionnés, redirigeant les axones vers des régions de la moelle épinière dépourvues de facteurs inhibiteurs de croissance, empêchant l'apoptose des oligodendrocytes afin que la myéline puisse être maintenue et fournissant des facteurs neurotropes qui favorisent la récupération de le tissu endommagé.

Vander et al. : Physiologie humaine : Le mécanisme de la fonction corporelle, huitième édition

DEUXIÈME PARTIE Systèmes de contrôle biologique

Des tentatives sont également faites pour restaurer la fonction des cerveaux endommagés ou malades par l'implantation de cellules précurseurs qui se développeront en de nouveaux neurones qui remplaceront les neurotransmetteurs manquants ou les facteurs neurotropes. Alternativement, des morceaux de cerveau ou de tissus fœtaux du patient qui produisent les neurotransmetteurs ou les facteurs de croissance nécessaires sont implantés. Par exemple, la médullosurrénale, qui fait partie des glandes surrénales, synthétise et sécrète des substances chimiques similaires à certains des neurotransmetteurs présents dans le cerveau. Lorsque des morceaux de la propre médullosurrénale d'un patient sont insérés dans des parties endommagées du cerveau, les morceaux continuent de sécréter ces produits chimiques et fournissent les neurotransmetteurs manquants.

Passons maintenant aux mécanismes par lesquels les neurones et les synapses fonctionnent, en commençant par les propriétés électriques qui sous-tendent tous ces événements.

SECTION A SOMMAIRE

I. Le système nerveux est divisé en deux parties : Le système nerveux central (SNC) comprend le cerveau et la moelle épinière, et le système nerveux périphérique est constitué de nerfs partant du SNC.

Structure et entretien des neurones

I. L'unité de base du système nerveux est la cellule nerveuse, ou neurone. II. Le corps cellulaire et les dendrites reçoivent des informations d'autres neurones. III. L'axone (fibre nerveuse), qui peut être recouvert de sections de myéline séparées par des nœuds de Ranvier, transmet des informations à d'autres neurones ou cellules effectrices.

I. Les neurones sont classés de trois manières :

une. Les neurones afférents transmettent des informations dans le SNC à partir de récepteurs situés à leurs terminaisons périphériques.

b. Les neurones efférents transmettent des informations du SNC aux cellules effectrices.

c. Les interneurones se trouvent entièrement dans le SNC et forment des circuits avec d'autres interneurones ou connectent des neurones afférents et efférents.

II. L'information est transmise à travers une synapse par des neurotransmetteurs, qui sont libérés par un neurone présynaptique et se combinent avec des récepteurs sur un neurone postsynaptique.

Cellules gliales

I. Le SNC contient également des cellules gliales, qui aident à réguler la composition du liquide extracellulaire, soutiennent les neurones métaboliquement, forment la myéline, servent de guides pour le développement des neurones et assurent les fonctions immunitaires.

Croissance et régénération neuronales

I. Les neurones se développent à partir de cellules précurseurs, migrent vers leur emplacement final et envoient des processus à leurs cellules cibles.

II. La division cellulaire pour former de nouveaux neurones est nettement ralentie après la naissance.

III. Après la dégénérescence d'un axone sectionné, les neurones périphériques endommagés peuvent repousser l'axone vers leur organe cible. Les neurones endommagés du SNC ne se régénèrent pas ou ne restaurent pas une fonction significative.

système nerveux central (SNC)

système nerveux périphérique neurone neurotransmetteur intégrateur corps cellulaire dendrite axone fibre nerveuse segment initial axone collatéral varicosité terminale myéline oligodendroglie

Noeud cellulaire de Schwann de Ranvier transport axonal neurone afférent neurone efférent interneurone récepteur sensoriel synapse nerveuse neurone présynaptique neurone postsynaptique cellule gliale astroglie microglie facteur neurotrope

SECTION A QUESTIONS DE RÉVISION

1. Décrire la direction du flux d'informations à travers un neurone et également à travers un réseau constitué de neurones afférents, de neurones efférents et d'interneurones.


Régénération des nerfs périphériques

Mécanisme de régénération nerveuse

La régénération des nerfs périphériques implique des interactions complexes entre le corps des cellules nerveuses, les moignons axonaux proximaux et distaux et les facteurs neurotropes, favorisant les neurites (NPF) et matriciels. Peu de temps après la lésion nerveuse, le corps cellulaire neuronal de la moelle épinière gonfle, les corps de Nissl commencent à dégénérer (chromatolyse) et le noyau se déplace vers la périphérie en vue de changer la priorité métabolique de la synthèse des neurotransmetteurs à la production de matériaux nécessaires à la croissance et allongement des axones. 55 La cellule doit synthétiser de nouveaux ARN messagers, lipides et protéines, en particulier des protéines du cytosquelette telles que la tubuline et l'actine, les neurofilaments et les protéines associées aux lacunes (GAP). Les GAP, nécessaires pour favoriser la régénération, sont transportés rapidement vers l'extrémité distale, à raison de 400 mm par jour. La synthèse de ces protéines est 20 à 100 fois plus élevée pendant les premiers stades de la régénération que pendant la croissance normale. Les protéines du cytosquelette, quant à elles, se déplacent beaucoup plus lentement, à raison de 5 à 6 mm par jour. 56-58 Plusieurs chercheurs ont suggéré qu'au cours de la régénération précoce, le corps cellulaire neuronal se comporte comme une cellule embryonnaire, avec une forte activité favorisant la croissance et une accumulation de facteurs de croissance. 59 , 60

Cajal 61 a été le premier à démontrer que des fibres nerveuses viables se développent à partir du moignon proximal d'un neurone blessé environ 6 heures après la blessure, suivies environ 36 heures plus tard par une croissance à l'extrémité de l'axone. Contrairement au taux de croissance normal de 2 à 3 mm par jour, les axones régénérés se développent très lentement à travers la zone cicatrisée (environ 0,25 mm par jour, voir le tableau 21-4 pour les taux de régénération dans différents nerfs). 14 La croissance de l'axone proximal est précédée par la formation d'un cône de croissance à l'extrémité du moignon proximal. Celui-ci est riche en réticulum endoplasmique lisse, microtubules, microfilaments, grandes mitochondries, lysosomes et autres structures vacuolaires et vésiculaires de fonction inconnue. Il a été suggéré récemment qu'avant que les axones régénérés n'émergent du moignon proximal, la pointe du cône de croissance adhère au collagène entourant le moignon distal en dégénérescence, après quoi des événements transmembranaires impliquant des filaments d'actine internes conduisent à la libération d'une substance protéolytique qui dissout la matrice permettant allongement de l'axone. 62–64

Tableau 21-4. Effet de la longueur de l'écart sur la régénération à court terme (8 semaines) et à long terme (36 semaines) des axones du nerf sciatique du rat

Zone de blessure (écart)Segment proximalÉcartSegment Distal
MonONUMonONUMonONU
Normal8,00015,000
4 mm
8 semaines (N = 5)9,00014,00013,50010,500
36 semaines 14,00027,50013,00015,000
(N = 6)
8 mm
8 semaines (N = 5)4,60010,5007,0007,500
36 semaines 8,00014,50010,00013,000
(N = 6)

Clé : Mes, axones myélinisés Un, axones non myélinisés.

Modifié à partir de Jenq C-B, Jenq LL, Bear HM, et al. La lésion conditionnante des nerfs périphériques modifie le nombre d'axones régénérés. Brain Res 1988 457:63-69.

La dégénérescence wallérienne du moignon distal provoque une accumulation importante de matériel collagène dans et autour de l'axone en dégénérescence. De 28 à 35 jours après la blessure, lorsqu'une activité régénérative robuste est observée dans l'axone proximal, le collagène endoneurial s'est accumulé dans le segment distal, exerçant une pression sur les axones régénérés, diminuant leur diamètre et augmentant le nombre de cellules de Schwann par unité de longueur de l'axone régénéré. Les axones nouvellement régénérés présentent également des longueurs internodales courtes et un apport vasculaire qui ne représente que 60 % à 80 % de sa section transversale d'origine, même après remyélinisation. 65, 66 Ceci est interprété comme signifiant que la croissance des axones régénérés est significativement influencée par l'environnement au niveau du segment distal.

En plus de l'interaction entre les moignons distaux et proximaux, le NGF et les NPF jouent un rôle important dans la survie, l'extension de neunte et la production de transmetteurs dans le ganglion de la racine dorsale et les neurones sympathiques. Le NGF et d'autres facteurs neurotropes sont nécessaires pour réguler la division cellulaire, la mort cellulaire, l'excroissance axonale et les synapses pendant le développement fœtal et pour faciliter la régénération après une lésion nerveuse.

Le NGF est synthétisé dans le tissu cible innervé par les neurones sympathiques et sensoriels et est transporté par transport rétrograde vers les neurones. Le NGF est un polypeptide de 26 kd isolé pour la première fois par Levi-Montalcini en 1987 67 , il influence la navigation neunte, la morphologie des cônes de croissance, la régénération des axones proximaux et l'élongation axonale. Des anticorps spécifiques au NGF ont été produits et son génome a été localisé. Sa concentration dans le sang est très limitée et elle est mesurée principalement dans les cellules cibles. 68–70 Des études de liaison avec l'iode 125 ont démontré la présence de sites récepteurs spécifiques et hétérogènes dans une variété de cellules, y compris les cellules d'origine de la crête neurale, les cellules neuronales sympathiques et sensorielles et la lignée cellulaire PC12 de rat. Les récepteurs de faible et de haute affinité se lient au NGF à des constantes de dissociation (Kd) de 8 nM et 0,2 nM, respectivement. 71, 72 La protéine réceptrice du NGF semble être une glycoprotéine acide avec un poids moléculaire apparent de 75 Kd existant sous la forme d'un dimère disulfure. Le récepteur est phosphorylé principalement au niveau des sites sérine. La modulation médiée par le NGF de la lignée cellulaire PC12 entraîne le transport de la tyrosine hydroxylase et des acides aminés. 73 Le gène du récepteur du NGF humain contient environ 25 kilobases et au moins 3 axones. Une meilleure compréhension de la biochimie et de la physiologie du NGF et des facteurs de croissance similaires dans les nerfs périphériques peut être nécessaire avant de comprendre leurs rôles dans la promotion de la croissance et de la régénération des nerfs sensoriels. 73–75

Le rôle du NGF doit être mieux défini en ce qui concerne la régénération dans les cellules sensibles. Il a été compris que le génome codant pour le récepteur du NGF est le même dans les cellules sympathiques et sensorielles 76 et que le signal pour l'expression génique et l'altération fonctionnelle provient de l'internalisation du NGF à la surface cellulaire. 77, 78 Par conséquent, pour comprendre son mécanisme d'action, il est nécessaire de déterminer les effets du NGF sur le transport membranaire, l'ébouriffage membranaire et la phosphorylation des protéines dans les nerfs en régénération. Tanuichi 79 et Heumann et leurs collègues 80 ont signalé que les plus grandes quantités de NGF et de ses récepteurs se trouvaient aux extrémités terminales des nerfs périphériques. L'expression de sa réponse semble être liée aux cellules de Schwann dans les gaines neurales entourant à la fois les axones dépendants et indépendants du NGF, confirmant la croyance que le NGF est associé à des mécanismes de réparation.

De même, les FNP sont des glycoprotéines liées au substrat qui se lient aux substrats polycationiques dans les cultures nerveuses et à la lame basale des cellules de Schwann in vivo. La laminine, par exemple, un composant majeur de la lame basale de Schwann, se lie au protéoglycane de type IV du collagène pour faciliter la navigation dans la cible. 81-83 La fibronectine, un autre FNP, favorise l'allongement des neurites dans la culture tissulaire en améliorant l'adhérence au substrat ou à la matrice. D'autres molécules supposées améliorer la croissance neunte sont les molécules d'adhésion cellulaire (ou N-CAM). Les N-CAM sont également des glycoprotéines membranaires présentes dans les cellules nerveuses en développement qui favorisent l'adhésion. 84 , 85

Enfin, certains facteurs matriciels tels que la fibrine facilitent la régénération axonale en fournissant un milieu de croissance et d'allongement. Pendant les réparations nerveuses, par exemple, les extrémités proximale et distale d'un nerf coupé sont passées à travers un guide à membrane en silicone ou semi-perméable chargé de matrice de fibrine pour faciliter la régénération nerveuse. La fibrine, un produit du fibrinogène et de la fibronectine, interagit avec de nombreux FNP d'une manière qui n'est pas clairement comprise. 86 , 87

En résumé, la régénération nerveuse périphérique est un processus compliqué régulé par des interactions entre des facteurs intrinsèques et la cible périphérique. Une absence d'apports de la périphérie ou une perturbation au niveau de la moelle épinière retarderait ou entraverait considérablement le processus de régénération.


Contenu

La neurorégénération dans le système nerveux périphérique (SNP) se produit à un degré significatif. [5] [6] Après une blessure à l'axone, les neurones périphériques activent une variété de voies de signalisation qui activent les gènes pro-croissance, conduisant à la reformation d'un cône de croissance fonctionnel et à la régénération. La croissance de ces axones est également régie par des facteurs chimiotactiques sécrétés par les cellules de Schwann. Une lésion du système nerveux périphérique provoque immédiatement la migration des phagocytes, des cellules de Schwann et des macrophages vers le site de la lésion afin d'éliminer les débris tels que les tissus endommagés qui empêchent la régénération. Lorsqu'un axone nerveux est sectionné, l'extrémité encore attachée au corps cellulaire est appelée segment proximal, tandis que l'autre extrémité est appelée segment distal. Après une blessure, l'extrémité proximale gonfle et subit une dégénérescence rétrograde, mais une fois les débris éliminés, ils commencent à germer des axones et la présence de cônes de croissance peut être détectée. Les axones proximaux sont capables de repousser tant que le corps cellulaire est intact et ils sont entrés en contact avec les cellules de Schwann dans l'endonèvre (également connu sous le nom de tube ou canal endoneurial). Les taux de croissance des axones humains peuvent atteindre 2 mm/jour dans les petits nerfs et 5 mm/jour dans les gros nerfs. [4] Le segment distal, cependant, subit une dégénérescence wallérienne dans les heures suivant la blessure, les axones et la myéline dégénèrent, mais l'endonèvre reste. Dans les derniers stades de la régénération, le tube endoneurial restant redirige la croissance des axones vers les cibles correctes. Au cours de la dégénérescence wallérienne, les cellules de Schwann se développent en colonnes ordonnées le long du tube endoneurial, créant une bande de cellules de Büngner qui protège et préserve le canal endoneurial. De plus, les macrophages et les cellules de Schwann libèrent des facteurs neurotrophiques qui améliorent la repousse.

Contrairement aux lésions du système nerveux périphérique, les lésions du système nerveux central ne sont pas suivies d'une régénération étendue. Elle est limitée par les influences inhibitrices de l'environnement glial et extracellulaire. L'environnement de croissance hostile et non permissif est, en partie, créé par la migration d'inhibiteurs associés à la myéline, d'astrocytes, d'oligodendrocytes, de précurseurs d'oligodendrocytes et de microglies. L'environnement dans le SNC, en particulier après un traumatisme, contrecarre la réparation de la myéline et des neurones. Les facteurs de croissance ne sont pas exprimés ou réexprimés par exemple, la matrice extracellulaire manque de laminines. Les cicatrices gliales se forment rapidement et la glie produit en fait des facteurs qui inhibent la remyélinisation et la réparation des axones, par exemple, NOGO et NI-35. [6] [7] [8] Les axones eux-mêmes perdent également le potentiel de croissance avec l'âge, en raison d'une diminution de l'expression de GAP43, entre autres.

Une dégénérescence plus lente du segment distal que celle qui se produit dans le système nerveux périphérique contribue également à l'environnement inhibiteur car la myéline inhibitrice et les débris axonaux ne sont pas éliminés aussi rapidement. Tous ces facteurs contribuent à la formation de ce qu'on appelle une cicatrice gliale, que les axones ne peuvent traverser. Le segment proximal tente de se régénérer après une blessure, mais sa croissance est entravée par l'environnement. Il est important de noter qu'il a été prouvé que les axones du système nerveux central repoussent dans des environnements permissifs. Par conséquent, le principal problème de la régénération axonale du système nerveux central est de traverser ou d'éliminer le site de la lésion inhibitrice. [4] Un autre problème est que la morphologie et les propriétés fonctionnelles des neurones du système nerveux central sont très complexes, pour cette raison un neurone fonctionnellement identique ne peut pas être remplacé par un autre type (loi de Llinás). [9]

La formation de cicatrices de cellules gliales est induite suite à des dommages au système nerveux. Dans le système nerveux central, cette formation de cicatrice gliale inhibe considérablement la régénération nerveuse, ce qui entraîne une perte de fonction. Plusieurs familles de molécules sont libérées qui favorisent et entraînent la formation de cicatrices gliales. Par exemple, les facteurs de croissance transformants B-1 et -2, les interleukines et les cytokines jouent un rôle dans l'initiation de la formation de cicatrices. L'accumulation d'astrocytes réactifs sur le site de la lésion et la régulation à la hausse des molécules qui inhibent la croissance des neurites contribuent à l'échec de la neurorégénération. [10] Les molécules régulées à la hausse modifient la composition de la matrice extracellulaire d'une manière qui s'est avérée inhiber l'extension de l'excroissance des neurites. Cette formation de cicatrice implique plusieurs types cellulaires et familles de molécules.

Protéoglycane de sulfate de chondroïtine Modifier

En réponse aux facteurs cicatriciels, les astrocytes régulent la production de protéoglycanes de sulfate de chondroïtine. Les astrocytes sont un type prédominant de cellules gliales dans le système nerveux central qui assurent de nombreuses fonctions, notamment l'atténuation des dommages, la réparation et la formation de cicatrices gliales. [11] La voie RhoA est impliquée. Il a été démontré que les protéoglycanes de sulfate de chondroïtine (CSPG) sont régulés à la hausse dans le système nerveux central (SNC) à la suite d'une blessure. Les disaccharides répétés de l'acide glucuronique et de la galactosamine, les glycosaminoglycanes (CS-GAG), sont couplés de manière covalente aux CSPG du noyau protéique. Il a été démontré que les CSPG inhibent la régénération in vitro et in vivo, mais le rôle de la protéine centrale CSPG par rapport aux CS-GAG n'avait pas été étudié jusqu'à récemment.

Protéoglycanes de sulfate de kératane Modifier

Comme les protéoglycanes de sulfate de chondroïtine, la production de protéoglycanes de sulfate de kératan (KSPG) est régulée à la hausse dans les astrocytes réactifs dans le cadre de la formation de cicatrices gliales. Il a également été démontré que les KSPG inhibent l'extension de l'excroissance des neurites, limitant la régénération nerveuse. Le sulfate de kératane, également appelé kératosulfate, est formé à partir d'unités répétitives de disaccharide galactose et de N-acétylglucosamines. Il est également 6-sulfaté. Cette sulfatation est cruciale pour l'allongement de la chaîne de sulfate de kératane. Une étude a été réalisée sur des souris déficientes en N-acétylglucosamine 6-0-sulfotransférase-1. La souris de type sauvage a montré une régulation à la hausse significative de l'ARNm exprimant la N-acétylglucosamine 6-0-sulfotransférase-1 sur le site de la lésion corticale. Cependant, chez les souris déficientes en N-acétylglucosamine 6-0-sulfotransférase-1, l'expression du sulfate de kératane était significativement diminuée par rapport aux souris de type sauvage. De même, la formation de cicatrices gliales était significativement réduite chez les souris N-acétylglucosamine 6-0-sulfotransférase-1 et, par conséquent, la régénération nerveuse était moins inhibée. [dix]

Autres facteurs inhibiteurs Modifier

Protéines d'origine oligodendritique ou de débris gliaux qui influencent la neurorégénération :

  • NE PAS ALLER –La famille de protéines Nogo, en particulier Nogo-A, a été identifiée comme un inhibiteur de la remyélinisation dans le SNC, en particulier dans la démyélinisation à médiation auto-immune, telle que trouvée dans l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) et la sclérose en plaques (SEP). Nogo A fonctionne soit via son extrémité amino-Nogo via un récepteur inconnu, soit via son extrémité Nogo-66 via NgR1, p75, TROY ou LINGO1. L'antagonisme de cet inhibiteur améliore la remyélinisation, car il est impliqué dans la voie RhoA. [6]
  • NI-35 un facteur de croissance non permissif de la myéline.
  • MAG –La glycoprotéine associée à la myéline agit via les récepteurs NgR2, GT1b, NgR1, p75, TROY et LINGO1.
  • OMgp –Glycoprotéine de la myéline oligodendrocyte
  • Éphrine B3 fonctionne via le récepteur EphA4 et inhibe la remyélinisation. [6]
  • Sema 4D(Semaphorin 4D) fonctionne via le récepteur PlexinB1 et inhibe la remyélinisation. [6]
  • Sema 3A (Semaphorin 3A) est présent dans la cicatrice qui se forme à la fois dans les lésions du système nerveux central [12][13] et les nerfs périphériques [14] et contribue aux propriétés inhibitrices de l'excroissance de ces cicatrices

Chirurgie Modifier

Une intervention chirurgicale peut être pratiquée au cas où un nerf périphérique serait coupé ou autrement divisé. C'est ce qu'on appelle la reconstruction du nerf périphérique. Le nerf lésé est identifié et exposé afin que le tissu nerveux normal puisse être examiné au-dessus et en dessous du niveau de lésion, généralement avec un grossissement, à l'aide de loupes ou d'un microscope opératoire. Si un grand segment de nerf est endommagé, comme cela peut arriver lors d'une blessure par écrasement ou par étirement, le nerf devra être exposé sur une plus grande surface. Les parties lésées du nerf sont retirées. Les terminaisons nerveuses coupées sont ensuite soigneusement rapprochées à l'aide de très petites sutures. La réparation nerveuse doit être recouverte de tissu sain, ce qui peut être aussi simple que de fermer la peau ou cela peut nécessiter un mouvement de la peau ou des muscles pour fournir une couverture rembourrée saine sur le nerf. [15] Le type d'anesthésie utilisé dépend de la complexité de la blessure. Un garrot chirurgical est presque toujours utilisé. [15]

Pronostic Modifier

Les attentes après la réparation chirurgicale d'un nerf périphérique sectionné dépendent de plusieurs facteurs :

  • Âge: La récupération d'un nerf après réparation chirurgicale dépend principalement de l'âge du patient. Les jeunes enfants peuvent récupérer une fonction nerveuse proche de la normale. En revanche, un patient de plus de 60 ans avec un nerf coupé dans la main s'attendrait à ne retrouver qu'une sensation protectrice, c'est-à-dire la capacité de distinguer chaud/froid ou pointu/terne. [15]
  • Les mécanisme de blessure: Les blessures pointues, telles qu'une blessure au couteau, n'endommagent qu'un segment très court du nerf, ce qui permet une suture directe. En revanche, les nerfs qui sont divisés par étirement ou écrasement peuvent être endommagés sur de longs segments. Ces lésions nerveuses sont plus difficiles à traiter et ont généralement de moins bons résultats. De plus, les blessures associées, comme les blessures aux os, aux muscles et à la peau, peuvent rendre la récupération nerveuse plus difficile. [15]
  • Les niveau de blessure: Après la réparation d'un nerf, les terminaisons nerveuses en régénération doivent se développer jusqu'à leur cible. Par exemple, un nerf blessé au poignet qui fournit normalement une sensation au pouce doit pousser jusqu'à l'extrémité du pouce afin de fournir une sensation. Le retour de la fonction diminue avec l'augmentation de la distance sur laquelle un nerf doit se développer. [15]

Greffe nerveuse autologue Modifier

Actuellement, la greffe nerveuse autologue, ou autogreffe nerveuse, est connue comme l'étalon-or pour les traitements cliniques utilisés pour réparer les grandes lacunes des lésions dans le système nerveux périphérique. Il est important que les nerfs ne soient pas réparés sous tension, [15] ce qui pourrait autrement se produire si les extrémités coupées sont rapprochées à travers un espace. Les segments nerveux sont prélevés dans une autre partie du corps (le site donneur) et insérés dans la lésion pour fournir des tubes endoneuraux pour la régénération axonale à travers l'espace. Cependant, ce n'est pas un traitement parfait, souvent le résultat final n'est qu'une récupération fonctionnelle limitée. En outre, une désinnervation partielle est fréquemment observée au niveau du site donneur, et plusieurs interventions chirurgicales sont nécessaires pour récolter le tissu et l'implanter.

Le cas échéant, un donneur à proximité peut être utilisé pour assurer l'innervation des nerfs lésés. Le traumatisme du donneur peut être minimisé en utilisant une technique connue sous le nom de réparation end-to-side. Dans cette procédure, une fenêtre épineuriale est créée dans le nerf donneur et le moignon proximal du nerf lésé est suturé sur la fenêtre. Les axones en régénération sont redirigés vers le moignon. L'efficacité de cette technique dépend en partie du degré de neurectomie partielle réalisée sur le donneur, avec des degrés croissants de neurectomie donnant lieu à une régénération axonale croissante dans le nerf lésé, mais avec pour conséquence un déficit croissant pour le donneur. [16]

Certaines preuves suggèrent que l'administration locale de facteurs neurotrophiques solubles au site de greffe nerveuse autologue peut améliorer la régénération axonale dans la greffe et aider à accélérer la récupération fonctionnelle d'une cible paralysée. [17] [18] D'autres preuves suggèrent que l'expression induite par la thérapie génique de facteurs neurotrophiques dans le muscle cible lui-même peut également aider à améliorer la régénération axonale. [19] [20] Accelerating neuroregeneration and the reinnervation of a denervated target is critically important in order to reduce the possibility of permanent paralysis due to muscular atrophy.

Allografts and xenografts Edit

Variations on the nerve autograft include the allograft and the xenograft. In allografts, the tissue for the graft is taken from another person, the donor, and implanted in the recipient. Xenografts involve taking donor tissue from another species. Allografts and xenografts have the same disadvantages as autografts, but in addition, tissue rejection from immune responses must also be taken into account. Often immunosuppression is required with these grafts. Disease transmission also becomes a factor when introducing tissue from another person or animal. Overall, allografts and xenografts do not match the quality of outcomes seen with autografts, but they are necessary when there is a lack of autologous nerve tissue.

Nerve guidance conduit Edit

Because of the limited functionality received from autografts, the current gold standard for nerve regeneration and repair, recent neural tissue engineering research has focused on the development of bioartificial nerve guidance conduits in order to guide axonal regrowth. The creation of artificial nerve conduits is also known as entubulation because the nerve ends and intervening gap are enclosed within a tube composed of biological or synthetic materials. [21]

Immunisation Edit

A direction of research is towards the use of drugs that target remyelinating inhibitor proteins, or other inhibitors. Possible strategies include vaccination against these proteins (active immunisation), or treatment with previously created antibodies (passive immunisation). These strategies appear promising on animal models with experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), a model of MS. [22] Monoclonal antibodies have also been used against inhibitory factors such as NI-35 and NOGO. [23]


Neuron Growth and Regeneration - Biology

Retrograde response - the cell body reaction

Anterograde response - Wallerian degeneration

  • Describe the retrograde and anterograde response of a peripheral axon to injury.
  • Discuss how the responses of a peripheral nerve to injury contribute to nerve regeneration and functional recovery in the peripheral nervous system.
  • Discuss the effect of peripheral injury on the central nervous system.
  • Explain the evolutionary the concept of gain and loss of central nervous system plasticity.
  • Explain why the central nervous system is a "nonpermissive" environment when it comes to regeneration and recovery following injury.

To master the material presented in this lecture:

Listen to the lecture and focus on the following points .

  • Injuries to axons and axon bundles were once thought to result in neuronal death and irreversible losses of function. We now know that neurons have the capacity to remodel and restructure their projections and synaptic connections. A challenge for modern neuroscience is to take advantage of the innate plasticity of the neuron and its connections to promote recovery and regeneration after injury.
  • The peripheral nervous system provides an excellent model for studying regenerative responses. The initiation of these responses by injured axons recapitulate many of the molecular and cellular events observed during development. As in development, successful axonal elongation and targeting is dependent upon the regulated sequential expression of appropriate signaling molecules that initiate neuronal differentiation, axonal elongation and guidance, and the accurate synaptic targeting of the neuron.
  • One key to regulating the regeneration and successful formation of new synapses is through the expression of tropic or trophic growthe factors. Growth factors can be "tropic" (promoting differentiation, guidance and synaptic targeting) or "trophic" (maintaining neuronal viability and survival).
  • Most growth factors are releasable substances similar to neurotransmitters and can be tropic or trophic depending upon the stage of maturation or physiological need of a particular system.
  • Membrane associated proteins as well as glycoproteins and proteoglycans that comprise the basal lamina or extracellular matrix can play significant roles in supporting and promoting the guidance and maintenance of neuronal connections.
  • Vacuolation.
  • Enlargement of the nucleus and formation of multiple nucleoli.
  • Displacement of the nucleus from a central to eccentric cellular location.
  • Dissolution of Nissle substance characterized by lightened somal staining (chromatolysis).
  • Retraction of dendrites and stripping of synapses.
  • Varicose axonal swelling with ultimate fragmentation of the axolemma.
  • Breakdown of the myelin sheath.
  • Proliferation of Schwann cells (PNS) or astrocytes (CNS).
  • Accumulation of fibroblasts and macrophages (PNS) or astrocytes amd microglia (CNS).
  • Terminal degeneration.
  • Phagocytosis of axonal and myelin debris that act as physical and chemical inhibitors of neuritic sprouting within the endoneurial tube.
  • Release of cytokines from activated macrophages (e.g. interleukin-1) which induce Schwann cell proliferation as well as the synthesis and release of neurite growth promoting factors by these cells (e.g. nerve growth factor).
  • Expression of proteins and proteoglycans of the Schwann cell basal lamina that provide a permissive microenvironment for neurite elongation.
  • Neuritic sprouting and growth cone formation from the damaged stump. Under permissive conditions, neurites can cross transection gaps and reenter endoneurial tubes (this is easily accomplished following nerve crushes, but physical severing of nerves may require end-to-end suturing of the nerves in a process called &ldquocoaptation&rdquo.

Consider the Following Questions .

Copyright © 1997- 2014 [University of Illinois at Chicago, College of Medicine, Department of Anatomy and Cell Biology]. Last revised: January 6, 2014.


Researchers find new pathway for neuron repair

UNIVERSITY PARK, Pa. -- Penn State molecular biologists have discovered a brand-new pathway for repairing nerve cells that could have implications for faster and improved healing. The researchers describe their findings in a paper titled "Dendrite Injury Triggers DLK-Independent Regeneration," which will be published in the Jan. 30 issue of the journal Cell Reports. These findings demonstrate that dendrites, the component of nerve cells that receive information from the brain, have the capacity to regrow after an injury.

Previous studies using many models have shown that when nerve cells, or neurons, are injured they repair the damage through regrowth of axons, the component of a neuron that sends information to other cells, explained co-author Melissa Rolls, associate professor of biochemistry and molecular biology at Penn State. "For example, if you break your arm and the bone slices some axons, you may lose feeling or movement in part of your hand. Over time you get this feeling back as the axon regenerates."

Given neurons' capacity for axon regeneration, Rolls and her colleagues wondered whether dendrites, also, could regenerate after injury. This question hadn't been asked in the scientific community, save for a couple of previous limited-scale studies that yielded mixed results.

Using the fruit fly (Drosophila) as a model system, the researchers took what Rolls calls a "radical approach," cutting off all of the dendrites in neuron cells. "We wanted to really push the cells to the furthest limit," she said. "By cutting off all the dendrites, the cells would no longer be able to receive information, and we expected they might die. We were amazed to find that the cells don't die. Instead, they regrow the dendrites completely and much more quickly than they regrow axons. Within a few hours they'll start regrowing dendrites, and after a couple of days they have almost their entire arbor. It's very exciting — these cells are extremely robust."

Moreover, it appears that dendrite regeneration happens independently of axon regeneration. When Rolls and her colleagues blocked the key signaling molecules that are required for axon regeneration in all animals, they found that dendrites were unaffected and continued to regrow. "This means that, not only do these neurons have an incredible ability to generate, they have two different regeneration pathways: one for axons and one for dendrites," she said. "Because it has not even been clear that dendrites can regenerate, it's a complete open question about what might be involved in that process. The next step will be to look for markers for dendrite regrowth -- proteins that are required or genes that are turned on in the process -- so we can learn more about what's going on during dendrite repair. We don't even know in what scenarios dendrite regeneration might happen in people yet because no one has known that it exists."

The implications for human health -- although a long way down the road -- are important, Rolls said. For example, in the case of stroke, when a region of the brain suffers blood loss, dendrites on brain cells are damaged and can be repaired only if blood loss is very brief. Otherwise, it is thought those brain cells die. But if those cells are able to regenerate dendrites, and if scientists learn how dendrite regrowth happens, researchers may be able to promote this process.

"We've provided some cause for hope when it comes to neuron damage," Rolls said. "This is optimistic work we are doing. It's just great to know there is this whole other pathway for survival that no one has even looked into before."

In addition to Rolls, scientists who contributed to this research include Michelle C. Stone, Richard M. Albertson and Li Chen, all from Penn State. The research was funded by the National Institutes of Health Grant #R01 GM085115 and the Pew Charitable Trusts. (Rolls was a Pew Scholar in the biomedical sciences.)


Development and Regeneration: Common Themes and Important Differences

The formation of neuronal circuits during development and their regeneration after injury share certain similarities, but with distinct features. By understanding these processes in neural development, we may discover new therapeutic strategies to treat neuronal injuries.

During this virtual conference&mdashorganized by Marla Feller and Zhigang He&mdashleaders in the fields of development and regeneration will discuss the current status of key studies at the cellular, molecular, and circuit level, including:

  1. Examples illustrating how functional circuits are built and mature during development.
  2. Studies highlighting regeneration in both PNS and CNS.
  3. Emerging frontiers in theoretical and technical studies of injury and regeneration.
  4. Research on rebuilding functional circuits for functional restoration and their potential translational applications.

After this virtual conference, participants are expected to have gained a broader perspective on neural development and functional restoration research.

Lightning Talks
Watch short videos from neuroscientists in the field as they describe important data and methods they use in their lab. The videos are available on Neuronline, so you can watch them before, during, or after the virtual conference. Lightning Talks are provided by Ariel Levine and Kaya Matson, Kai Liu, Melanie Samuel, and Alexandre Tiriac.

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Development & Regeneration: Common Themes and Important Differences is intended to be applicable to individuals at all career stages. After this virtual conference, participants are expected to have gained a broader perspective on neural development and functional restoration research.

  • Hear from leaders in the field discussing current research on development and regeneration across the cellular, molecular, and circuit level.
  • Watch Lightning Talks, short videos accessible to attendees, featuring neuroscientists presenting on their research in the development and regeneration fields. The videos are available on Neuronline so you can watch them before, during, or after the conference. Lightning Talks will be provided by Ariel Levine and Kaya Matson, Kai Liu, Melanie Samuel, and Alexandre Tiriac.
  • Ask questions and get answers from experts &mdash each session will be accompanied by a live audio Q&A opportunity.
  • Réseau with other attendees from around the world on Twitter using #SfNvirtual and mentioning @SfNtweets in all your posts.
  • Avoid travel costs and learn about new research findings that show how we can use insight from neural development studies to inform research on therapeutic strategies to treat neuronal injuries.
  • Enjoy six months of on-demand access. Can&rsquot make it for the live day or want to watch the talks again? All sessions will be available on demand one hour after they have aired.
  • Resources: Download additional information and resources chosen by speakers. Read session recaps and discuss the virtual conference in the Neuronline Community.

Click on each session title to reveal its description or download a one page version of the agenda ici.

Speakers: Claire Wyart and Marla Feller
Temps: 11 a.m. &ndash noon EDT

The process of neurodevelopment has traditionally been divided into two phases: an early phase during which predetermined genetic programs guide the many steps resulting in the coarse wiring of the nervous system, and a later phase during which sensory-driven neural signaling refines these connections into adult circuits. However, there is now a large body of evidence that neural signaling and genetic programs interact to guide the maturation of neural circuits at all stages of development.

Here we will introduce two model systems &mdash the retina and spinal cord &mdash to describe recent progress from our labs regarding the role of early neural signaling in development, with a focus on the involvement of sensory systems and interactions with glial cells.

Speakers: Michael Sofroniew and Valeria Cavalli
Temps: 12:15 &ndash 1:15 EDT

The process of axon regeneration is guided by both the intrinsic capacity of injured neurons to activate regenerative responses after injury and by the extracellular environment in which injured axons must regrow. In the peripheral nervous system (PNS), neurons are able to activate regenerative programs, and the environment is permissive to growth and target re-innervation. By contrast, in the central nervous system (CNS), adult neurons have a poor intrinsic regenerative capacity and the tissue environment is not conducive to growth. There is now substantial evidence about how axon regrowth and plasticity are determined by interactions among neurons, glia, and immune cells.

Here we will discuss two model systems &mdash the spinal cord and peripheral sensory neurons &mdash to describe recent progress from our lab and others regarding the roles of neuron-cell-autonomous mechanisms and the role of glial cells in regenerative growth.

Speakers: Karthik Shekhar and Kristian Franze
Temps: 1:30 &ndash 2:30 p.m. EDT

Injuries to adult mammalian CNS neurons usually lead to permanent damage. As functional recovery of neurons cannot still be fully promoted, new approaches are needed to illuminate currently unknown processes involved in regulating axon growth and regeneration and identifying potential therapeutic targets.

In this session, we will introduce methods to investigate mechanical signals such as tissue stiffness and transcriptomic states at single cell resolution to investigate currently understudied important aspects of CNS development and regeneration.

Speakers: Mark Tuszynski and Susan Harkema
Temps: 2:45 &ndash 3:45 p.m. EDT

Restoration of function after CNS injury is a complex and ongoing effort that will ultimately need to draw on several repair mechanisms to support detectable functional benefit in humans. This session will describe key challenges to promoting functional recovery, and the status of early efforts to promote human recovery.

Mark Tuszynski will discuss the challenge of identifying the timing of neural repair interventions such as stem cell therapies in humans. Susan Harkema will describe an ongoing effort to promote plasticity of spared systems through focused rehabilitation in humans after spinal cord injury.

Haut-parleurs

Review SfN&rsquos Code of Conduct, rules for virtual events in the Digital Learning Community Guidelines, and communications policies regarding dissemination of unpublished scientific data, listed below. SfN asks that conference attendees respect the sensitivity of information and data being presented that are not yet available to the public by following these guidelines:

  • Do not capture or publicly share details of any unpublished data presented.
  • If you are unsure whether data is unpublished, check with the presenter.
  • Respect presenters' wishes if they indicate that the information presented is not to be shared.

When will the conference open? The conference will open for registrants on Wednesday, September 9, at 10:45 a.m. Sessions will run live from 11 a.m. to 3:45 p.m. EDT.

How long is the conference available on demand? This conference will be available on demand for six months after the live broadcast.

How do I access the conference on the live day and on demand? To enter the conference either live or on demand, use the login button found in your registration confirmation email and enter your email address. Your login information should not be shared and is unique to you. You may access the conference as many times as you would like.

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Neuronal regeneration and the two-part design of nerves

Researchers at the University of Michigan have evidence that a single gene controls both halves of nerve cells, and their research demonstrates the need to consider that design in the development of new treatments for regeneration of nerve cells.

A paper published online in PLOS Biology by U-M Life Sciences Institute faculty member Bing Ye and colleagues shows that manipulating genes of the fruit fly Drosophile to promote the growth of one part of the neuron simultaneously stunts the growth of the other part.

Understanding this bimodal nature of neurons is important for researchers developing therapies for spinal cord injury, neurodegeneration and other nervous system diseases, Ye said.

Nerve cells look strikingly like trees, with a crown of "branches" converging at a "trunk." The branches, called dendrites, input information from other neurons into the nerve cell. The trunk, or axon, transmits the signal to the next cell.

"If you want to regenerate an axon to repair an injury, you have to take care of the other end, too," said Ye, assistant professor in the Department of Cell and Developmental Biology at the U-M Medical School.

The separation of the nerve cell into these two parts is so fundamental to neuroscience that it's known as the "neuron doctrine," but how exactly neurons create, maintain and regulate these two separate parts and functions is still largely unknown.

While the body is growing, the neuronal network grows rapidly. But nerve cells don't divide and replicate like other cells in the body (instead, a specific type of stem cell creates them). Adult nerve cells appear to no longer have the drive to grow, so the loss of neurons due to injury or neurodegeneration can be permanent.

Ye's paper highlights the bimodal nature of neurons by explaining how a kinase that promotes axon growth surprisingly has the opposite effect of impeding dendrite growth of the same cell.

In the quest to understand the fundamentals of nerve cell growth in order to stimulate regrowth after injury, scientists have identified the genes responsible for axon growth and were able to induce dramatic growth of the long "trunk" of the cell, but less attention has been given to dendrites.

There are technical reasons that studying axons is easier than studying dendrites: The bundle of axons in a nerve is easier to track under the microscope, but to get an image of dendrites would require labeling single neurons.

Ye's lab circumvented that obstacle by using Drosophile as a model. Using this simple model of the nervous system, the scientists were able to reliably label both axons and dendrites of single neurons and see what happened to nerve cells with various mutations of genes that are shared between the flies and humans.

One of the genes shared by Drosophile and people is the one that makes a protein called Dual Lucine Zipper Kinase, or DLK. As described previously by other groups, DLK is a product of the gene responsible for axon growth. Cells with more of the protein had very long axons, and those without the gene or protein had no regeneration after nerve injury. The DLK kinase seemed a promising target for therapies to regenerate nerve cells.

However, Ye's lab found that the kinase had the opposite effect on the dendrites: Lots of DLK leads to diminished dendrites.

"This in vivo evidence of bimodal control of neuronal growth calls attention to the need to look at the other side of a neuron in terms of developing new therapies," Ye said. "If we use this kinase, DLK, as a drug target for axon growth, we'll have to figure out a way to block its effect on dendrites."

Ye's co-authors on the paper were Xin Wang, Jung Hwan Kim, Mouna Bazzi and Sara Robinson from the U-M Life Sciences Institute and Catherine Collins from the Department of Molecular, Cellular and Developmental Biology at the U-M College of Literature, Science, and the Arts.


How to boost muscle regeneration and rebuild tissue

One of the many effects of aging is loss of muscle mass, which contributes to disability in older people. To counter this loss, scientists at the Salk Institute are studying ways to accelerate the regeneration of muscle tissue, using a combination of molecular compounds that are commonly used in stem-cell research.

In a study published on May 25, 2021, in Nature Communications, the investigators showed that using these compounds increased the regeneration of muscle cells in mice by activating the precursors of muscle cells, called myogenic progenitors. Although more work is needed before this approach can be applied in humans, the research provides insight into the underlying mechanisms related to muscle regeneration and growth and could one day help athletes as well as aging adults regenerate tissue more effectively.

"Loss of these progenitors has been connected to age-related muscle degeneration," says Salk Professor Juan Carlos Izpisua Belmonte, the paper's senior author. "Our study uncovers specific factors that are able to accelerate muscle regeneration, as well as revealing the mechanism by which this occurred."

The compounds used in the study are often called Yamanaka factors after the Japanese scientist who discovered them. Yamanaka factors are a combination of proteins (called transcription factors) that control how DNA is copied for translation into other proteins. In lab research, they are used to convert specialized cells, like skin cells, into more stem-cell-like cells that are pluripotent, which means they have the ability to become many different types of cells.

"Our laboratory previously showed that these factors can rejuvenate cells and promote tissue regeneration in live animals," says first author Chao Wang, a postdoctoral fellow in the Izpisua Belmonte lab. "But how this happens was not previously known."

Muscle regeneration is mediated by muscle stem cells, also called satellite cells. Satellite cells are located in a niche between a layer of connective tissue (basal lamina) and muscle fibers (myofibers). In this study, the team used two different mouse models to pinpoint the muscle stem-cell-specific or niche-specific changes following addition of Yamanaka factors. They focused on younger mice to study the effects of the factors independent of age.

In the myofiber-specific model, they found that adding the Yamanaka factors accelerated muscle regeneration in mice by reducing the levels of a protein called Wnt4 in the niche, which in turn activated the satellite cells. By contrast, in the satellite-cell-specific model, Yamanaka factors did not activate satellite cells and did not improve muscle regeneration, suggesting that Wnt4 plays a vital role in muscle regeneration.

According to Izpisua Belmonte, who holds the Roger Guillemin Chair, the observations from this study could eventually lead to new treatments by targeting Wnt4.

"Our laboratory has recently developed novel gene-editing technologies that could be used to accelerate muscle recovery after injury and improve muscle function," he says. "We could potentially use this technology to either directly reduce Wnt4 levels in skeletal muscle or to block the communication between Wnt4 and muscle stem cells."

The investigators are also studying other ways to rejuvenate cells, including using mRNA and genetic engineering. These techniques could eventually lead to new approaches to boost tissue and organ regeneration.

Other authors included: Ruben Rabadan Ros, Paloma Martinez Redondo, Zaijun Ma, Lei Shi, Yuan Xue, Isabel Guillen-Guillen, Ling Huang, Tomoaki Hishida, Hsin-Kai Liao, Concepcion Rodriguez Esteban, and Pradeep Reddy of Salk Estrella Nunez Delicado of Universidad Catolica San Antonio de Murcia in Spain and Pedro Guillen Garcia of Clinica CEMTRO in Spain.

The work was funded by NIH-NCI CCSG: P30 014195, the Helmsley Trust, Fundacion Ramon Areces, Asociacion de Futbolistas Espanoles (AFE), Fundacion Pedro Guillen, Universidad Catolica San Antonio de Murcia (UCAM), the Moxie Foundation and CIRM (GC1R-06673-B).


The Intrinsic Role of Epigenetics in Axonal Regeneration

Daniela Palacios , Maria Teresa Viscomi , in Epigenetics and Regeneration , 2019

14.2.2.1 Dorsal root ganglia injury model

PNS studies on axon regeneration have focused on the axons from sensory neurons in dorsal root ganglia (DRG) and in sympathetic ganglia. Sensory neurons in the DRG are particularly interesting for comparing the differential regenerative responses of the PNS versus the CNS and provide a favorable model for studying mammalian axon regeneration. This approach is simple and has a high degree of reproducibility. Each DRG neuron extends a unipolar axon that splits into two branches: one peripheral innervating targets such as skin and muscles and a central relaying the sensory information to the CNS, via the spinal cord. While injured peripheral axons are able to regenerate, the central branch fails to do so. 21 However, if axotomy of the peripheral branch occurs prior to central branch axotomy (a preconditioning lesion), regeneration of the central axons is greatly enhanced. 22, 23