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Y a-t-il des limites à la résistance aux médicaments ?

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Il est bien connu que l'utilisation inconsidérée d'un médicament entraîne une résistance. Ma question est de savoir quelles sont les limites de la résistance. Il semble évident qu'il doit y avoir des limites : par exemple je peux difficilement imaginer un tigre évoluer en "résistance aux balles", et de même je peux difficilement imaginer un micro-organisme évoluer en résistance au traitement thermique @ 1000 degrés celsius (sûrement ses protéines doivent se dénaturer longtemps avant cela ).

Existe-t-il des méthodes pour tuer les microbes auxquelles on ne peut pas résister ? Si oui, pouvons-nous fabriquer des médicaments similaires auxquels on ne peut pas résister ?


Il existe des limites physiques à l'existence des formes de vie, que ce soit la température, la pression, l'osmolarité, etc. Mais ce sont généralement des champs physico-chimiques agissant sur une large structure spatiale. Dans le cas des médicaments, ce sont des entités moléculaires physiquement localisées. Ils sont généralement très petits, même comparés aux plus petits microbes. Même si le génome de n'importe quel microbe est fini et qu'ils ne pourraient pas, en théorie, reconnaître l'infinité de médicaments que nous pouvons synthétiser (en supposant le cas simple où ils ont besoin d'un gène par médicament résistant), ils peuvent simplement développer des mécanismes très génériques comme la prévention de ces molécules entrer dans le microbe, en le pompant hors de la cellule, ou tout autre mécanisme générique ; avec le même effet global : empêcher le médicament d'agir de la manière souhaitée.

La question que vous posez est très intéressante et elle est au centre de certains efforts et discussions récents parmi les universitaires. Vous pouvez trouver ici un article récent sur la possibilité de médicaments « résistants à l'évolution ». Comme vous pouvez le voir, le sujet n'est pas anodin.

À votre santé,

Pedro


La résistance aux médicaments

Résistance aux médicaments dans les tumeurs

La pharmacorésistance est la principale cause d'échec de la chimiothérapie des tumeurs malignes. Dans

50 % des cas, la résistance aux médicaments existe avant même le début de la chimiothérapie. Divers mécanismes de résistance aux médicaments anticancéreux ont été signalés, notamment une expression accrue des protéines entraînant l'élimination du médicament, une mutation vers des sites de liaison aux médicaments, la restauration de la production de protéines tumorales et la préexistence de populations de cellules tumorales génétiquement hétérogènes. Par exemple, des mutations secondaires restaurant la fonctionnalité des protéines BRCA1/2 ont été identifiées comme un mécanisme clé pour conférer une résistance aux tumeurs. Cette restauration est souvent un sous-produit du traitement par inhibiteur du cisplatine ou de la poly(ADP-ribose) polymérase (PARP) avec l'un ou l'autre médicament peut non seulement provoquer une résistance à sa propre utilisation, mais également provoquer une résistance à l'autre méthode de traitement.


Cartographier la tuberculose pharmacorésistante chez un seul patient

L'équipe d'étude a tiré parti de neuf isolats bactériens en série collectés chez un seul patient, depuis le premier diagnostic de tuberculose pharmacosensible jusqu'au développement de la XDR-TB. L'infection s'est finalement résolue après l'ajout du linézolide au schéma thérapeutique - le linézolide est connu pour être un traitement modérément efficace pour la tuberculose pharmacorésistante lorsque les autres options ont échoué [2]. Le séquençage d'Illumina a été appliqué aux isolats, qui ont été collectés sur une période de 42 mois, atteignant une profondeur de couverture élevée. En assouplissant la rigueur des filtres appliqués pour détecter les polymorphismes mononucléotidiques (SNP), les auteurs ont observé des niveaux inattendus d'hétérogénéité au sein d'échantillons individuels. Il convient de mentionner que l'ADN n'a pas été extrait de colonies uniques - à la place, des « boucles » de cellules bactériennes ont été récoltées pour l'ADN. Cette approche a permis au groupe de détecter les SNP présents à une fréquence d'environ 25 % sur des sites avec une profondeur de lecture minimale de 50. Sur les 35 SNP identifiés de cette manière, 20 étaient transitoires et 15 sont finalement devenus fixes. Douze des mutations observées étaient associées à une résistance aux médicaments, et une résistance phénotypique a été observée en même temps qu'émergeait la résistance génotypique.

Bien que le patient n'ait été infecté que par une seule souche Mtb, de multiples allèles de résistance ont été observés aux antituberculeux tout au long de l'infection, à l'exception de la rifampicine et de la kanamycine [2]. Les niveaux de micro-hétérogénéité rapportés sont cohérents avec ceux des études précédentes [3], [4].

Ces observations suggèrent qu'à un moment donné, il peut exister une diversité Mtb significative chez un même patient. Des niveaux élevés de diversité pourraient affecter l'interprétation précise des données WGS qui sont utilisées pour déduire la transmission. Le WGS actuel de Mtb nécessite une sous-culture des bacilles à partir d'échantillons de patients pour s'assurer qu'une quantité suffisante d'ADN est disponible pour l'analyse, et les sous-populations bactériennes qui ne sont pas cultivables ne sont pas capturées lors du séquençage en aval [5]. De plus, on ne peut pas être certain qu'un seul échantillon d'expectoration représente toutes les régions du poumon en effet une hétérogénéité intra-lésionnelle significative a été observée chez l'homme [6]. Par conséquent, la variabilité intra-patient pourrait être encore plus élevée que celle rapportée par les études susmentionnées et pourrait ne pas être détectable par les approches WGS actuelles.


Comment le VIHDR affecte-t-il les options de traitement ?

L'objectif du TAR est de limiter la réplication du VIH dans le corps, et différentes classes de médicaments ciblent différentes parties de ce processus – le cycle de vie du VIH – pour empêcher le VIH de se répliquer et d'infecter toutes les cellules.

Une mutation virale peut survenir à n'importe quel stade de ce processus. Par exemple, il peut se présenter le long de l'enzyme transcriptase inverse, ce qui signifie que l'efficacité de certains médicaments ou classes de médicaments peut être compromise - dans cet exemple, les inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI/NtRTI) et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTI) classes de médicaments.

L'impact sur les options de traitement pour le patient dépend des mutations virales dont il est porteur. Pour certains médicaments, tels que l'INTI lamivudine et tous les INNTI, une seule mutation - notamment les mutations M184V ou K103N - peut entraîner une résistance médicamenteuse de haut niveau.9 Ceci est cliniquement pertinent, car les INNTI, dont l'éfavirenz et la névirapine, constituent l'épine dorsale du traitement de première intention dans les milieux à faibles ressources.10

En tant que tel, le fardeau mondial du VIHDR est en grande partie le résultat de la résistance aux INNTI. Pour les autres INTI et la plupart des inhibiteurs de protéase (IP), une résistance médicamenteuse de haut niveau nécessite que de multiples mutations se produisent simultanément. Les ARV et les classes de médicaments plus récents, tels que l'inhibiteur de l'intégrase, le dolutégravir, ont des barrières génétiques beaucoup plus élevées à la résistance.

La résistance aux inhibiteurs de l'intégrase est très rare et n'a été rapportée que chez des personnes ayant déjà été traitées. Aucun essai clinique n'a jusqu'à présent signalé de résistance au bictégravir ou au dolutégravir lorsque ces médicaments sont utilisés dans le cadre de la trithérapie initiale d'une personne.11

Le dolutégravir était auparavant coûteux et hors de portée dans les contextes à faibles ressources, mais ce n'est plus le cas. Une combinaison générique à dose fixe de fumarate de ténofovir disoproxil, de lamivudine et de dolutégravir (TLD) est désormais disponible à des prix comparables aux régimes actuels dans la plupart des pays à revenu faible et intermédiaire.12

Les nouvelles directives provisoires de l'OMS de 2018 appellent désormais également les pays à adopter le TLD comme régime de première intention préféré pour toutes les personnes commençant un traitement.13

Il existe des centaines de mutations virales associées à la résistance aux antirétroviraux. La base de données de Stanford VIH sur la résistance aux médicaments conserve un enregistrement à jour qui aide les cliniciens et les programmeurs à interpréter les résultats des tests de résistance aux médicaments.

Dépistage de la résistance aux médicaments contre le VIH

Il existe trois principaux tests utilisés pour détecter le VIHDR chez un individu - ce sont les tests génotypiques, phénotypiques et de charge virale. Le dépistage individuel du VIHDR n'est pas largement disponible dans les pays à revenu faible ou intermédiaire.

Les tests génotypiques et phénotypiques sont coûteux, nécessitent une infrastructure de laboratoire importante, prennent plusieurs semaines à traiter et produisent des résultats complexes à interpréter. Ils ne sont donc généralement pas recommandés par l'OMS pour la sélection de traitement de première ou de deuxième intention dans les PRFI – sauf dans les pays où la résistance aux médicaments avant le traitement a dépassé 10 %. Pourtant, seule une poignée de pays d'Afrique subsaharienne disposent de laboratoires de génotypage du VIH accrédités par l'OMS.14

Mais ces tests sont standard dans les pays à revenu élevé pour les personnes qui commencent tout juste le TAR et pour celles qui connaissent un échec virologique (lorsque le TAR ne parvient pas à supprimer la charge virale), comme moyen de sélectionner la combinaison optimale de médicaments pour le succès du traitement.

Test de résistance génotypique

Les tests de génotype examinent la séquence génétique spécifique au sein de l'ADN viral pour évaluer s'il y a eu un changement de structure par rapport à un virus de « type sauvage » (un échantillon viral sans mutations génétiques ni résistance aux médicaments). Ce type de test détectera des mutations spécifiques au sein de la structure génétique du virus.

Dans les pays à revenu élevé, toutes les personnes naïves de traitement reçoivent ce test avant de commencer le traitement pour donner aux cliniciens une meilleure idée du régime de traitement à utiliser.15 Dans les pays à faible revenu, où les niveaux nationaux de VIHDR sont supérieurs à 10 %, et Les schémas INNTI ne sont pas de première intention, alors les tests génotypiques peuvent être utilisés pour guider la sélection du TAR.16

Tests de résistance phénotypique

Les tests de phénotype examinent l'impact des mutations sur la résistance dans la pratique. Ils testent la dose de médicaments antirétroviraux nécessaire pour arrêter la réplication virale (test de chaque médicament séparément)17. Ces tests sont généralement effectués sur des patients pré-traités qui ont échoué à un régime médicamenteux dans les pays à revenu élevé.

Test de charge virale

Le test de la charge virale est un autre outil soutenu par l'OMS pour surveiller la charge virale et identifier la résistance potentielle aux médicaments, en particulier lorsque les tests génotypiques et phénotypiques ne sont pas systématiquement disponibles.18

Les tests de charge virale examinent la quantité de virus dans le corps et sont un indicateur majeur du succès ou de l'échec du traitement du VIH. Des tests réguliers de la charge virale peuvent détecter l'échec du traitement tôt et avant que trop de mutations virales ne se produisent, ce qui signifie que les changements de traitement peuvent être minimes et moins coûteux. Cependant, même l'accès à ce type d'outil de suivi du traitement est insuffisant dans les pays à revenu faible ou intermédiaire.


Notre approche

Nous adoptons une approche axée sur les problèmes, multidisciplinaire et multitechnique pour déchiffrer les fondements moléculaires et les mécanismes menant à la résistance aux médicaments. Nous nous efforçons d'appliquer une combinaison synergique de diverses méthodes expérimentales et informatiques et d'établir des collaborations clés avec des experts dans d'autres domaines. Nous comptons beaucoup sur :

Biologie structurale – ayant résolu des centaines de structures cristallines
Simulations de dynamique moléculaire parallèle
Conception de médicaments basée sur la structure
Synthèse organique
Tests d'inhibition et d'activité enzymatiques
Données de séquençage approfondi

Notre approche intégrative unique vise également à combiner les données de techniques complémentaires pour élucider efficacement l'interdépendance de la reconnaissance moléculaire.

Ceci est une page officielle de la faculté de médecine de l'Université du Massachusetts

Schiffer Lab &bull 364 Plantation Street LRB828, Worcester, Massachusetts 01605


Y a-t-il des limites à la résistance aux médicaments ? - La biologie

CRISPR/Cas9 et d'autres techniques d'édition de gènes spécifiques au site permettent une génération rapide et efficace de knock-out, d'intégrants ciblés et de remplacements alléliques de gènes associés à la pathogenèse du paludisme et à la résistance aux médicaments.

Les systèmes génétiques régulables qui modulent quantitativement et temporellement les niveaux d'expression facilitent les études mécanistiques, en particulier celles impliquant des gènes essentiels, et aident à distinguer les effets sur la cible des effets hors cible.

Des stratégies nouvelles ou affinées basées sur le génome entier, telles que les criblages génomiques fonctionnels et les croisements génétiques chez les souris humanisées, accompagnent désormais les techniques traditionnelles, y compris les études d'association à l'échelle du génome (GWAS) et l'édition de gènes pour identifier et caractériser les déterminants génétiques de la résistance.

Les progrès récents de la génomique et de la génétique moléculaire ont permis de nouvelles approches pour étudier les fonctions des gènes chez les agents pathogènes pathogènes. Chez le parasite du paludisme humain Plasmodium falciparum, l'application d'analyses basées sur le génome, l'édition du génome dirigée et les systèmes génétiques qui permettent une régulation temporelle et quantitative de l'expression des gènes et des protéines ont été inestimables pour définir la base génétique de la résistance aux antipaludiques et élucider les cibles candidates pour accélérer les efforts de découverte de médicaments . À l'aide d'exemples d'études récentes, nous passons en revue les applications de certaines de ces approches pour faire progresser notre compréhension de Plasmodium biologie et illustrent leurs contributions et leurs limites dans la caractérisation des loci génomiques du parasite associés aux réponses aux médicaments antipaludiques.


Y a-t-il des limites à la résistance aux médicaments ? - La biologie

Résumé

Un antibiotique est un agent qui tue ou inhibe la croissance d'un micro-organisme. Le terme antibiotique a été utilisé pour la première fois en 1942 par Selman Waksman et ses collaborateurs dans des articles de revues pour décrire toute substance produite par un micro-organisme qui s'oppose à la croissance d'autres micro-organismes en haute dilution. Cette définition excluait les substances qui tuent les bactéries mais qui ne sont pas produites par des micro-organismes (comme les sucs gastriques et le peroxyde d'hydrogène). Elle excluait également les composés antibactériens synthétiques tels que les sulfamides. De nombreux composés antibactériens sont des molécules relativement petites avec un poids moléculaire inférieur à 2000 unités de masse atomique.

Avec les progrès de la chimie médicinale, la plupart des antibactériens modernes sont des modifications semi-synthétiques de divers composés naturels. Ceux-ci comprennent, par exemple, les antibiotiques bêta-lactamines, qui comprennent la pénicilline (produite par des champignons du genre Penicillium), la céphalosporine et les carbapénèmes. Les composés qui sont encore isolés des organismes vivants sont les aminoglycosides, tandis que d'autres antibactériens, par exemple les sulfamides, les quinolones et les oxazolidinones, sont produits uniquement par synthèse chimique.

Conformément à cela, de nombreux composés antibactériens sont classés sur la base de leur origine chimique/biosynthétique en naturels, semi-synthétiques et synthétiques. Un autre système de classification est basé sur l'activité biologique dans cette classification, les antibactériens sont divisés en deux grands groupes en fonction de leur effet biologique sur les micro-organismes : les agents bactéricides tuent les bactéries et les agents bactériostatiques ralentissent ou bloquent la croissance bactérienne.

Qu'est-ce que la résistance aux antibiotiques ?

La résistance aux antibiotiques est une forme de résistance aux médicaments par laquelle certaines (ou, moins fréquemment, toutes) des sous-populations d'un micro-organisme, généralement une espèce bactérienne, sont capables de survivre après une exposition à un ou plusieurs antibiotiques. Les agents pathogènes résistants à plusieurs antibiotiques sont considérés comme multirésistants. (MDR) ou, plus familièrement, les superbactéries.

La résistance aux antibiotiques est un phénomène grave et croissant dans la médecine contemporaine et est devenue l'une des principales préoccupations de santé publique du 21e siècle, en particulier en ce qui concerne les organismes pathogènes (le terme est particulièrement pertinent pour les organismes qui causent des maladies chez l'homme ). Un rapport de l'Organisation mondiale de la santé publié le 30 avril 2014 déclare : "Cette grave menace n'est plus une prédiction pour l'avenir, elle se produit en ce moment dans toutes les régions du monde et a le potentiel d'affecter n'importe qui, de n'importe quel âge, dans n'importe quel pays . La résistance aux antibiotiques&ndash lorsque les bactéries changent de sorte que les antibiotiques ne fonctionnent plus chez les personnes qui en ont besoin pour traiter les infections&ndashis est désormais une menace majeure pour la santé publique."

Dans les cas les plus simples, les organismes résistants aux médicaments peuvent avoir acquis une résistance aux antibiotiques de première intention, nécessitant ainsi l'utilisation d'agents de deuxième intention. En règle générale, un agent de première intention est sélectionné sur la base de plusieurs facteurs, notamment la sécurité, la disponibilité et le coût. circonstances, peuvent être indisponibles localement. Dans le cas de certains agents pathogènes MDR, la résistance aux antibiotiques de deuxième et même troisième intention est donc acquise de manière séquentielle, un cas illustré par Staphylococcus aureus dans certains contextes nosocomiaux. Certains agents pathogènes, tels que Pseudomonas aeruginosa, possèdent également un niveau élevé de résistance intrinsèque.

Elle peut prendre la forme d'une mutation génétique spontanée ou induite, ou de l'acquisition de gènes de résistance d'autres espèces bactériennes par transfert horizontal de gènes via la conjugaison, la transduction ou la transformation. De nombreux gènes de résistance aux antibiotiques résident sur des plasmides transmissibles, facilitant leur transfert. L'exposition à un antibiotique sélectionne naturellement la survie des organismes porteurs des gènes de résistance. De cette façon, un gène de résistance aux antibiotiques peut facilement se propager à travers un écosystème de bactéries. Les plasmides de résistance aux antibiotiques contiennent fréquemment des gènes conférant une résistance à plusieurs antibiotiques différents. Ce n'est pas le cas pour Mycobacterium tuberculosis, la bactérie qui cause la tuberculose, car les preuves manquent pour savoir si ces bactéries ont des plasmides. De plus, M. tuberculosis n'a pas la possibilité d'interagir avec d'autres bactéries afin de partager des plasmides.

Les gènes de résistance aux antibiotiques, comme les antibiotiques eux-mêmes, sont anciens. Cependant, la prévalence croissante des infections bactériennes résistantes aux antibiotiques observée dans la pratique clinique découle de l'utilisation d'antibiotiques à la fois en médecine humaine et en médecine vétérinaire. Toute utilisation d'antibiotiques peut augmenter la pression sélective dans une population de bactéries pour permettre aux bactéries résistantes de prospérer et aux bactéries sensibles de mourir. À mesure que la résistance aux antibiotiques devient plus courante, un besoin accru de traitements alternatifs se fait sentir. Cependant, malgré une poussée pour de nouvelles thérapies antibiotiques, il y a eu une baisse continue du nombre de médicaments nouvellement approuvés. La résistance aux antibiotiques pose donc un problème important.

La prévalence et l'incidence croissantes des infections dues aux agents pathogènes MDR sont illustrées par le nombre croissant d'acronymes familiers utilisés pour décrire l'agent causal et parfois l'infection de ceux-ci, le SARM est probablement le plus connu, mais d'autres, y compris VISA (vancomycine-intermédiaire S. aureus), VRSA (S. aureus résistant à la vancomycine), ESBL (Bêta-lactamase à spectre étendu), VRE (Entérocoque résistant à la vancomycine) et MRAB (A. baumannii multirésistante) en sont des exemples marquants. Les infections nosocomiales dominent de manière écrasante les cas où des agents pathogènes MDR sont impliqués, mais les infections multirésistantes deviennent également de plus en plus courantes dans la communauté.

Bien qu'il y ait eu de faibles niveaux de bactéries résistantes aux antibiotiques préexistantes avant l'utilisation généralisée des antibiotiques, la pression évolutive de leur utilisation a joué un rôle dans le développement de variétés multirésistantes et la propagation de la résistance entre les espèces bactériennes. En médecine, le problème majeur de l'émergence de bactéries résistantes est dû à la mauvaise utilisation et à la surutilisation des antibiotiques. Dans certains pays, les antibiotiques sont vendus sans ordonnance, ce qui entraîne également la création de souches résistantes. D'autres pratiques contribuant à la résistance incluent l'utilisation d'antibiotiques dans l'alimentation du bétail pour favoriser une croissance plus rapide.] Des pratiques malsaines dans l'industrie de fabrication pharmaceutique peuvent également contribuer à la probabilité de créer des souches résistantes aux antibiotiques. Les procédures et la pratique clinique pendant la période de traitement médicamenteux sont souvent imparfaites et généralement aucune mesure n'est prise pour isoler le patient afin de prévenir une réinfection ou une infection par un nouvel agent pathogène, annulant ainsi l'objectif de destruction complète d'ici la fin du cours (voir Infections nosocomiales et Lutte contre les infections).

Certaines classes d'antibiotiques sont fortement associées à la colonisation par des "superbactéries" par rapport à d'autres classes d'antibiotiques. Une superbactérie, également appelée multirésistante, est une bactérie porteuse de plusieurs gènes de résistance. Le risque de colonisation augmente s'il y a un manque de sensibilité (résistance) des superbactéries à l'antibiotique utilisé et une pénétration tissulaire élevée, ainsi qu'une activité à large spectre contre les "bonnes bactéries". Dans le cas du SARM, des taux accrus d'infections à SARM sont observés avec les glycopeptides, les céphalosporines et surtout les quinolones. En cas de colonisation par Clostridium difficile, les antibiotiques à haut risque comprennent les céphalosporines et en particulier les quinolones et la clindamycine.

Parmi les antibiotiques utilisés aux États-Unis en 1997, la moitié ont été utilisés chez l'homme et la moitié chez l'animal en 2013, 80 % ont été utilisés chez l'animal.

Besoin de cette expérience

La résistance aux antibiotiques est de plus en plus courante. Les antibiotiques et les agents antimicrobiens sont des médicaments ou des produits chimiques utilisés pour tuer ou entraver la croissance de bactéries, virus et autres microbes. En raison de l'utilisation répandue des antibiotiques, les souches résistantes de bactéries deviennent beaucoup plus difficiles à traiter. Ces "super bugs" représentent une menace pour la santé publique car ils sont résistants aux antibiotiques les plus couramment utilisés. Les antibiotiques actuels agissent en perturbant les processus dits de viabilité cellulaire. La perturbation de l'assemblage de la membrane cellulaire ou la traduction de l'ADN sont des modes de fonctionnement courants pour les antibiotiques de la génération actuelle. Les bactéries s'adaptent à ces antibiotiques, ce qui en fait des moyens inefficaces pour traiter ces types d'infection. Par exemple, Staphylococcus aureus a développé une seule mutation de l'ADN qui modifie la paroi cellulaire de l'organisme. Cela leur donne la capacité de résister aux processus de perturbation cellulaire des antibiotiques. Streptococcus pneumoniae résistant aux antibiotiques produit une protéine appelée MurM, qui contrecarre les effets des antibiotiques en aidant à reconstruire la paroi cellulaire bactérienne.

Combattre la résistance aux antibiotiques

Les chercheurs tentent de développer de nouveaux types d'antibiotiques qui seront efficaces contre les souches résistantes. Ces nouveaux antibiotiques cibleraient la capacité de la bactérie à devenir virulente et à infecter la cellule hôte. Des chercheurs de l'Université Brandeis ont découvert que les bactéries ont des "commutateurs" de protéines qui, lorsqu'elles sont activées, transforment les bactéries "ordinaires" en organismes pathogènes. Ces commutateurs sont uniques chez les bactéries et ne sont pas présents chez les humains. Étant donné que le commutateur est une protéine à courte durée de vie, il était particulièrement difficile d'élucider sa structure et sa fonction. En utilisant la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN), les chercheurs ont pu régénérer la protéine pendant un jour et demi. En prolongeant la période pendant laquelle la protéine était dans son "état actif", les chercheurs ont pu cartographier sa structure. La découverte de ces "commutateurs" a fourni une nouvelle cible pour le développement d'antibiotiques qui se concentrent sur la perturbation de l'activation des commutateurs protéiques.

Des chercheurs de l'Université Monash ont démontré que les bactéries contiennent un complexe protéique appelé module de translocation et d'assemblage (TAM). Le TAM est responsable de l'exportation des molécules causant des maladies de l'intérieur de la cellule bactérienne vers la surface de la membrane cellulaire externe. Le TAM a été découvert dans plusieurs bactéries résistantes aux antibiotiques. Le développement de nouveaux médicaments pour cibler la protéine inhiberait l'infection sans tuer les bactéries. Les chercheurs soutiennent que le maintien de la bactérie en vie, mais inoffensive, empêcherait le développement d'une résistance aux antibiotiques aux nouveaux médicaments.

Des chercheurs de la NYU School of Medicine cherchent à lutter contre la résistance aux antibiotiques en rendant les bactéries résistantes plus vulnérables aux antibiotiques actuels. Ils ont découvert que les bactéries produisent du sulfure d'hydrogène pour contrer les effets des antibiotiques. Les antibiotiques provoquent un stress oxydatif chez les bactéries, qui a des effets toxiques sur les microbes. L'étude a révélé que les bactéries produisent du sulfure d'hydrogène comme moyen de se protéger contre le stress oxydatif et les antibiotiques. Le développement de nouveaux médicaments pour cibler les défenses gazeuses bactériennes pourrait conduire à l'inversion de la résistance aux antibiotiques chez des agents pathogènes tels que Staphylococcus et E.coli.

Ces études indiquent à quel point les bactéries sont hautement adaptables par rapport à l'application de traitements antimicrobiens. Les bactéries résistantes aux antibiotiques sont devenues un problème non seulement dans les hôpitaux, mais aussi dans l'industrie alimentaire. Les microbes résistants aux médicaments dans les établissements médicaux entraînent des infections chez les patients qui sont plus coûteuses et difficiles à traiter. Les bactéries résistantes présentes dans la dinde et d'autres produits carnés ont causé de graves problèmes de santé publique. Certaines bactéries peuvent développer une résistance à un seul agent antibiotique ou même à plusieurs agents antibiotiques. Certains sont même devenus si résistants qu'ils sont immunisés contre tous les antibiotiques actuels. Comprendre comment les bactéries acquièrent cette résistance est la clé du développement de méthodes améliorées de traitement de la résistance aux antibiotiques.


Résumé

Une prise de conscience accrue des effets toxiques cardiovasculaires de la chimiothérapie a conduit à l'émergence de la cardio-oncologie (ou onco-cardiologie), qui se concentre sur le dépistage, le suivi et le traitement des patients présentant des dysfonctionnements cardiovasculaires résultant de la chimiothérapie. Les anthracyclines, telles que la doxorubicine, et les inhibiteurs de HER2, tels que le trastuzumab, ont tous deux des effets cardiotoxiques. La justification biologique, les mécanismes d'action et les profils de cardiotoxicité de ces deux classes de médicaments sont cependant complètement différents, ce qui suggère que les effets cardiotoxiques peuvent se produire de différentes manières. Les progrès de la génomique et de la protéomique ont impliqué plusieurs variantes génomiques et voies biologiques qui peuvent influencer la susceptibilité à la cardiotoxicité de ces médicaments et d'autres. Les voies établies comprennent les protéines multirésistantes, les voies d'utilisation de l'énergie, le stress oxydatif, la régulation du cytosquelette et l'apoptose. Les profils d'expression génique qui ont révélé des voies perturbées ont considérablement augmenté notre connaissance des processus complexes impliqués dans la diaphonie entre les tumeurs et la fonction cardiaque. L'utilisation de la modélisation mathématique et informatique peut compléter la pharmacogénomique et améliorer les résultats individuels des patients. De tels efforts devraient permettre d'identifier des variations de cardiotoxicité, en particulier chez les patients qui risquent de ne pas récupérer, même avec l'instauration d'un traitement cardioprotecteur. L'application de la biologie des systèmes détient un potentiel substantiel pour faire progresser notre compréhension de la cardiotoxicité induite par la chimiothérapie.


Causes naturelles (biologiques)

Pression sélective

En présence d'un antimicrobien, les microbes sont soit tués, soit, s'ils sont porteurs de gènes de résistance, survivent. Ces survivants se répliqueront et leur descendance deviendra rapidement le type dominant dans toute la population microbienne.

Diagramme montrant la différence entre les bactéries non résistantes et les bactéries résistantes aux médicaments. Les bactéries non résistantes se multiplient et lors du traitement médicamenteux, les bactéries meurent. Les bactéries résistantes aux médicaments se multiplient également, mais lors du traitement médicamenteux, les bactéries continuent de se propager.

Mutation

La plupart des microbes se reproduisent en se divisant toutes les quelques heures, ce qui leur permet d'évoluer rapidement et de s'adapter rapidement aux nouvelles conditions environnementales. Au cours de la réplication, des mutations surviennent et certaines de ces mutations peuvent aider un microbe individuel à survivre à l'exposition à un antimicrobien.

Diagramme montrant que lorsque les bactéries se multiplient, certaines vont muter. Certaines de ces mutations peuvent rendre la bactérie résistante au traitement médicamenteux. En présence des médicaments, seules les bactéries résistantes survivent puis se multiplient et se développent.

Transfert de gènes

Les microbes peuvent également obtenir des gènes les uns des autres, y compris des gènes qui rendent le microbe résistant aux médicaments. Les bactéries se multiplient par milliards. Les bactéries qui ont un ADN résistant aux médicaments peuvent transférer une copie de ces gènes à d'autres bactéries. Les bactéries non résistantes reçoivent le nouvel ADN et deviennent résistantes aux médicaments. En présence de médicaments, seules les bactéries résistantes aux médicaments survivent. Les bactéries résistantes aux médicaments se multiplient et se développent.

Diagramme montrant comment le transfert de gènes facilite la propagation de la résistance aux médicaments. Les bactéries se multiplient par milliards. Les bactéries qui ont un ADN résistant aux médicaments peuvent transférer une copie de ces gènes à d'autres bactéries. Les bactéries non résistantes reçoivent le nouvel ADN et deviennent résistantes aux médicaments. En présence de médicaments, seules les bactéries résistantes aux médicaments survivent. Les bactéries résistantes aux médicaments se multiplient et se développent.

Pressions sociétales

L'utilisation d'antimicrobiens, même lorsqu'ils sont utilisés de manière appropriée, crée une pression sélective pour les organismes résistants. Cependant, il existe des pressions sociétales supplémentaires qui agissent pour accélérer l'augmentation de la résistance aux antimicrobiens.

Utilisation inappropriée

La sélection de micro-organismes résistants est exacerbée par l'utilisation inappropriée d'antimicrobiens. Parfois, les prestataires de soins de santé prescriront des antimicrobiens de manière inappropriée, souhaitant apaiser un patient insistant qui a une infection virale ou une maladie non encore diagnostiquée.

Diagnostics inadéquats

Le plus souvent, les prestataires de soins de santé doivent utiliser des informations incomplètes ou imparfaites pour diagnostiquer une infection et ainsi prescrire un antimicrobien au cas où ou prescrire un antimicrobien à large spectre lorsqu'un antibiotique spécifique pourrait être meilleur. Ces situations contribuent à la pression sélective et accélèrent la résistance aux antimicrobiens.

Utilisation à l'hôpital

Les patients gravement malades sont plus sensibles aux infections et, par conséquent, nécessitent souvent l'aide d'antimicrobiens. Cependant, l'utilisation plus importante d'antimicrobiens chez ces patients peut aggraver le problème en sélectionnant des micro-organismes résistants aux antimicrobiens. L'utilisation intensive d'antimicrobiens et le contact étroit entre les patients malades créent un environnement fertile pour la propagation de germes résistants aux antimicrobiens.

Utilisation agricole

Les scientifiques pensent également que la pratique consistant à ajouter des antibiotiques aux aliments pour animaux favorise la résistance aux médicaments. Plus de la moitié des antibiotiques produits aux États-Unis sont utilisés à des fins agricoles. 1, 2 Cependant, il y a encore beaucoup de débats sur la question de savoir si les microbes résistants aux médicaments chez les animaux représentent un fardeau de santé publique important.


Multirésistant aux médicaments Mycobacterium tuberculosis

L'émergence de multirésistant Mycobacterium tuberculosis (TB-MDR) et très résistant aux médicaments Mycobacterium tuberculosis (XDR-TB) est également une préoccupation mondiale importante. Les souches de MDR-TB sont résistantes à la fois rifampicine et isoniazide, l'association médicamenteuse généralement prescrite pour le traitement de la tuberculose. Les souches XDR-TB sont en outre résistantes à toute fluoroquinolone et à au moins un des trois autres médicaments (amikacine, kanamycine, ou capréomycine) utilisé comme deuxième ligne de traitement, laissant à ces patients très peu d'options de traitement. Les deux types d'agents pathogènes sont particulièrement problématiques chez les personnes immunodéprimées, y compris celles souffrant de VIH infection. Le développement de résistances chez ces souches résulte souvent d'une mauvaise utilisation des antimicrobiens pour tuberculose traitement, sélection pour la résistance.

Pensez-y

Agriculture industrielle et résistance aux médicaments

Bien que l'élevage ait longtemps été une partie importante de l'agriculture en Amérique, l'essor de les opérations d'alimentation animale concentrée (CAFO) depuis les années 1950 a entraîné de nouveaux problèmes environnementaux, notamment la contamination de l'eau et de l'air par des déchets biologiques, et des problèmes éthiques concernant les droits des animaux sont également associés à l'élevage d'animaux de cette manière. Additionally, the increase in CAFOs involves the extensive use of antimicrobial drugs in raising livestock. Antimicrobials are used to prevent the development of infectious disease in the close quarters of CAFOs however, the majority of antimicrobials used in factory farming are for the promotion of growth—in other words, to grow larger animals.

The mechanism underlying this enhanced growth remains unclear. These antibiotics may not necessarily be the same as those used clinically for humans, but they are structurally related to drugs used for humans. As a result, use of antimicrobial drugs in animals can select for antimicrobial resistance, with these resistant bacteria becoming cross-resistant to drugs typically used in humans. For example, tylosin use in animals appears to select for bacteria also cross-resistant to other macrolides, including erythromycin, commonly used in humans.

Concentrations of the drug-resistant bacterial strains generated by CAFOs become increased in water and soil surrounding these farms. If not directly pathogenic in humans, these resistant bacteria may serve as a reservoir of mobile genetic elements that can then pass resistance genes to human pathogens. Fortunately, the cooking process typically inactivates any antimicrobials remaining in meat, so humans typically are not directly ingesting these drugs. Nevertheless, many people are calling for more judicious use of these drugs, perhaps charging farmers user fees to reduce indiscriminate use. In fact, in 2012, the FDA published guidelines for farmers who voluntarily phase out the use of antimicrobial drugs except under veterinary supervision and when necessary to ensure animal health. Although following the guidelines is voluntary at this time, the FDA does recommend what it calls “judicious” use of antimicrobial drugs in food-producing animals in an effort to decrease antimicrobial resistance.

Clinical Focus: Nakry, Part 3

Unfortunately, Nakry’s urinary tract infection did not resolve with ciprofloxacin treatment. Laboratory testing showed that her infection was caused by a strain of Klebsiella pneumoniae with significant antimicrobial resistance. The resistance profile of this K. pneumoniae included resistance to the carbapenem class of antibacterials, a group of β-lactams that is typically reserved for the treatment of highly resistant bacteria. K. pneumoniae is an opportunistic, capsulated, gram-negative rod that may be a member of the normal microbiota of the intestinal tract, but may also cause a number of diseases, including pneumonia and UTIs.

Specific laboratory tests looking for carbapenemase production were performed on Nakry’s samples and came back positive. Based upon this result, in combination with her health history, production of a carbapenemase known as the New Delhi Metallo-β-lactamase (NDM) was suspected. Although the origin of the NDM carbapenemase is not completely known, many patients infected with NDM-containing strains have travel histories involving hospitalizations in India or surrounding countries.

We’ll return to Nakry’s example in later pages.

Key Concepts and Summary

  • Antimicrobial resistance is on the rise and is the result of selection of drug-resistant strains in clinical environments, the overuse and misuse of antibacterials, the use of subtherapeutic doses of antibacterial drugs, and poor patient compliance with antibacterial drug therapies.
  • Drug resistance genes are often carried on plasmids or in transposons that can undergo vertical transfer easily and between microbes through horizontal gene transfer.
  • Common modes of antimicrobial drug resistance include drug modification or inactivation, prevention of cellular uptake or efflux, target modification, target overproduction or enzymatic bypass, and target mimicry.
  • Problematic microbial strains showing extensive antimicrobial resistance are emerging many of these strains can reside as members of the normal microbiota in individuals but also can cause opportunistic infection. The transmission of many of these highly resistant microbial strains often occurs in clinical settings, but can also be community-acquired.

Choix multiple

Which of the following resistance mechanisms describes the function of β-lactamase?

Which of the following resistance mechanisms is commonly effective against a wide range of antimicrobials in multiple classes?

  1. efflux pump
  2. target mimicry
  3. target modification
  4. target overproduction

Which of the following resistance mechanisms is the most nonspecific to a particular class of antimicrobials?

Which of the following types of drug-resistant bacteria do not typically persist in individuals as a member of their intestinal microbiota?

Fill in the Blank

Staphylococcus aureus, including MRSA strains, may commonly be carried as a normal member of the ________ microbiota in some people.


Voir la vidéo: urgent: Dr Didier Raoult radié de lordre des médecins? voici la décision du conseil (Juillet 2022).


Commentaires:

  1. Jaye

    Raconter les détails.

  2. Holmes

    Veuillez dire plus en détail.

  3. Doran

    Je considère que vous vous trompez. Discutons-en. Écrivez-moi dans PM.

  4. Fitzpatrick

    C'est bon quand c'est!

  5. Jenny-Lee

    Comprend moi?

  6. Yasin

    Quelle excellente phrase



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