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Comment l'exercice/le muscle affamé importe-t-il du glucose (libéré par le foie) ?

Comment l'exercice/le muscle affamé importe-t-il du glucose (libéré par le foie) ?


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L'adrénaline libère du glucose du foie pendant le sport ou en cas de famine. Ce glucose passe dans le sang via le transporteur GLUT2. Mais comment est-il transporté dans les cellules musculaires ? GLUT4 est le transporteur de glucose dans les muscles, mais il est activé (translocation vers la membrane plasmique) par l'insuline, mais lors de l'exercice/affamé, il n'y a pas d'insuline. Le glucose est-il donc transporté par un autre transporteur ?


GLUT4 est le principal transporteur de glucose dans le muscle, même pendant l'exercice. Cependant, pendant l'exercice, il est transporté à la surface cellulaire par l'insuline déclenchée par la contraction.indépendant mécanismes tels que l'activation de la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK).

Pour en savoir plus, vous pouvez lire cette critique.

Noter:

« Pas d'insuline » est une expression trop forte ; l'exercice et le jeûne sont associés à des niveaux d'insuline faibles mais détectables. La plage de référence pour l'insuline à jeun chez les individus sains est $<174 ext{pmol L}^{-1}$ (comparez cela avec des niveaux jusqu'à $1917 ext{pmol L}^{-1}$ une heure après l'ingestion de glucose). Des études sur l'exercice ont montré des niveaux d'environ 60-80 $ ext{pmol L}^{-1}$.


Le métabolisme énergétique

Métabolisme du glycogène

Les globules rouges et le cerveau ont un besoin absolu de glucose pour le métabolisme énergétique. Le glucose n'est absorbé par les intestins que pendant 2 à 3 heures après un repas et il doit donc y avoir une autre source de glucose pour maintenir une glycémie constante. Lorsque la glycémie augmente après un repas, le foie peut absorber de grandes quantités de glucose, où il est converti en glucose-6-phosphate, qui peut être utilisé pour synthétiser le glycogène (glycogenèse). Lorsque les réserves de glycogène sont pleines, le glucose-6-phosphate peut entrer dans la glycolyse ou être utilisé pour synthétiser du glycérol pour la formation de graisse. Lorsque la glycémie diminue, pendant le jeûne entre les repas, le glycogène est décomposé dans le foie et le glucose est libéré (glycogénolyse). Pendant le jeûne, le glycogène est décomposé par l'élimination des unités de glucose sous forme de glucose-1-phosphate à de nombreuses extrémités de la molécule. Celui-ci est ensuite isomérisé en glucose-6-phosphate. Seul le foie peut libérer du glucose libre car le tissu musculaire manque de glucose-6-phosphatase. Le glucose libre libéré par le foie est destiné au cerveau et aux globules rouges.

Le glucose-6-phosphate libéré dans le tissu musculaire à partir du glycogène peut entrer directement dans la glycolyse pour la production d'énergie par le muscle. Alternativement, il peut être métabolisé en pyruvate puis transaminé en alanine qui est exportée du muscle vers le foie, où il peut être utilisé comme substrat pour la néoglucogenèse.

Le tableau 2 montre l'importance relative des voies métaboliques énergétiques dans différents tissus du corps.

Tableau 2 . Un résumé de l'importance relative des différentes voies métaboliques dans le métabolisme intermédiaire dans différents tissus

TissuPrincipales voies cataboliques et anaboliques
Cerveau25 % d'O basal2 consommation
Métabolise uniquement le glucose, sauf après une privation prolongée où il peut s'adapter à l'absorption et métaboliser les cétones
Du sangLes globules rouges matures n'ont pas de mitochondries : énergie issue de la glycolyse anaérobie : glucose→lactate
MuscleMétabolisent préférentiellement les acides gras et les cétones produits par le foie.
Glycolyse anaérobie du glucose des réserves de glycogène
Respiration aérobie du glucose à partir du glycogène ou des acides gras/cétones
Le foiePrincipalement l'oxydation des acides aminés pour la génération d'ATP
Tissu le plus important pour maintenir la glycémie par néoglucogenèse à partir d'acides aminés et de lactate (via le cycle de Cori) et de glycérol et également par la dégradation des réserves de glycogène
Synthèse d'acides gras et synthèse de lipoprotéines pour le transport
Production de cétones en circulation
Site de la voie pentose-phosphate de génération de NADPH+H+
Tissu adipeuxConçu pour le stockage des graisses
Peut synthétiser les graisses à partir du glucose
ReinsGluconogenèse
Oxydation des acides aminés pour la génération d'ATP

Comment l'exercice/le muscle affamé importe-t-il du glucose (libéré par le foie) ? - La biologie

Homéostasie du glucose et famine

Homéostasie du glucose: l'équilibre de l'insuline et du glucagon pour maintenir la glycémie.

Insuline: sécrétée par le pancréas en réponse à une glycémie élevée après un repas.

L'insuline abaisse la glycémie en augmentant l'absorption du glucose dans les muscles et le tissu adipeux et en favorisant la glycolyse et la glycogénèse dans le foie et les muscles.

Rapport Insuline:Glucagon: tout ce qui arrive au glucose, aux acides aminés et aux graisses à l'état bien nourri dépend d'un rapport insuline/glucagon élevé.

Glucagon: une baisse de la glycémie augmente la libération de glucagon par le pancréas pour favoriser la production de glucose.

Test de tolérance au glucose: évalue à quelle vitesse un individu peut restaurer sa glycémie à la normale après l'ingestion d'une grande quantité de glucose, c'est-à-dire mesure la capacité d'un individu à maintenir l'homéostasie du glucose

Diabétique: ne peut pas produire ou répondre à l'insuline et a donc une très faible tolérance au glucose

Voies du glucose, des protéines et des graisses:

Personnes obèses: même avec un jeûne prolongé sous surveillance médicale, les taux de glucose plasmatique restent relativement constants même après trois mois.

Cycle corporel du glucose / des acides gras / des cétones:

"explique la relation réciproque entre l'oxydation du glucose par rapport aux acides gras ou aux corps cétoniques"

Principaux effets hormonaux sur le cycle glucose-acides gras:

Dans des conditions de stress CHO (manque de CHO):

Il y a épuisement des réserves de glycogène du foie

« Les acides gras sont mobilisés à partir du tissu adipeux et leur taux d'oxydation par le muscle est augmenté, ce qui à son tour diminue l'utilisation du glucose.

Le glucagon signale la mobilisation des graisses.

Dans des conditions de CHO abondant:

La libération d'acides gras par le tissu adipeux est réduite par l'insuline, diminuant ainsi l'oxydation des acides gras.

L'utilisation du glucose par les muscles augmente.

Ces réponses stabilisent la glycémie.

L'effet régulateur de l'oxydation des acides gras sur l'utilisation du glucose est logique:

1 ) les petites réserves de CHO dans l'organisme

2 ) le besoin obligatoire de certains tissus (c'est-à-dire le cerveau, les globules rouges) en glucose

dans les muscles: l'oxydation des acides gras diminue l'utilisation du glucose par des effets négatifs sur le transport du glucose ainsi que sur les activités de l'hexokinase, du PFK-1 et du pyruvate DH

Des niveaux élevés d'acides gras plasmatiques augmentent l'oxydation musculaire de ce carburant.

Cétones: produit à partir d'acides gras en excès, fournit un carburant alternatif et limite l'oxydation du glucose de la même manière que les graisses, même dans le cerveau.

Cycle Glucose / Acides Gras / Cétone (pancréas, foie, muscle, adipeux, cerveau) :

FA= Acide Gras GLC= glucose KB= Corps Cétonique TG= Triacyglycérol

Les quatre phases de l'homéostasie du glucose :

Élimination du glucose et des graisses par divers tissus à l'état bien nourri (La phase I):

L'état bien nourri fonctionne pendant que la nourriture est absorbée par l'intestin.

Le CHO et la graisse sont oxydés en CO2 et H2O dans les tissus périphériques pour entraîner des réactions synthétiques et maintenir la fonction cellulaire.

Après un repas, l'augmentation du glucose plasmatique favorise la libération d'insuline et le surplus de carburant est converti en glycogène et en graisse.

Dans le foie, le glucose peut être converti en glycogène ou en pyruvate, ou en pentoses pour la génération de NADPH pour les processus de synthèse.

Le pyruvate dérivé du glucose peut être utilisé pour la lipogenèse.

Une grande partie du glucose absorbé circule vers d'autres tissus.

Le cerveau dépend du catabolisme du glucose pour sa production d'ATP.

Le foie utilise le glucose et ne s'engage pas dans la néoglucogenèse, ainsi le cycle de Cori est interrompu.

Le foie laisse passer la plupart des acides aminés, ceci est particulièrement important pour certains acides aminés essentiels nécessaires à tous les tissus pour la synthèse des protéines.

Les acides aminés en excès non nécessaires à la synthèse des protéines sont convertis en glucose ou en graisse, l'azote aminé allant à l'urée.

Dans la phase post-absorptive, la glycogénolyse hépatique fournit le plus de glucose (75%) avec la gluconéogenèse fournissant le reste (alanine 5-10% lactate 10-15%).

Le cycle glucose-alanine s'active.

50 à 60% du glucose est consommé par le cerveau.

Production et utilisation de glucose dans la phase II, la phase post-absorption:

Production et utilisation de glucose à jeun, phase III :

Le gluconéogène Phase de famine (précoce) (Phase III) :

Ces phases sont caractérisées par des événements qui surviennent 24 à 72 heures après le dernier repas.

Le cerveau dépend toujours uniquement du glucose, mais d'autres tissus périphériques commencent à se transformer en acides gras.

Le cycle glucose-acides gras commence à mettre l'accent sur les acides gras libres comme carburant.

Le carburant alimentaire n'est pas disponible et il ne reste pas de glycogène hépatique pour maintenir la glycémie.

Il existe une dépendance totale vis-à-vis de la néoglucogenèse hépatique, principalement du lactate et de l'alanine.

Les acides gras ne peuvent pas être utilisés pour la synthèse nette de glucose.

Les protéines doivent donc s'hydrolyser dans le muscle pour produire des acides aminés pour la synthèse du glucose dans le foie.

Devenir des acides aminés de la dégradation des protéines musculaires dans la famine, phase IV:

Rôle des hormones en réponse à la famine et au stress:

Famine prolongée, phase IV:

Les cétones jouent un rôle central dans la famine prolongée, remplaçant le glucose comme carburant principal pour le cerveau et signalant une réduction du catabolisme des protéines et de la production d'alanine du muscle.

La conservation des protéines est obtenue et l'homéostasie du glucose est maintenue.

Avis de non-responsabilité : les points de vue et opinions exprimés sur les pages non officielles de l'Université d'État de Californie, du corps professoral, du personnel ou des étudiants de Dominguez Hills sont strictement ceux des auteurs de la page. Le contenu de ces pages n'a pas été révisé ou approuvé par la California State University, Dominguez Hills.


30.3.1. Les adaptations métaboliques en cas de famine prolongée minimisent la dégradation des protéines

Quelles sont les adaptations si le jeûne est prolongé jusqu'à la famine ? Un homme typique de 70 kg bien nourri a des réserves de carburant totalisant environ 161 000 kcal (670 000 kJ, voir le tableau 30.1). Le besoin énergétique pour une période de 24 heures varie d'environ 1600 kcal (6700 kJ) à 6000 kcal (25 000 kJ), selon l'étendue de l'activité. Ainsi, les combustibles stockés suffisent à couvrir les besoins caloriques en période de famine pendant 1 à 3 mois. Cependant, les réserves de glucides sont épuisées en seulement une journée.

Même dans des conditions de famine, le taux de glucose sanguin doit être maintenu au-dessus de 2,2 mM (40 mg/dl). La première priorité du métabolisme en cas de famine est de fournir suffisamment de glucose au cerveau et aux autres tissus (tels que les globules rouges) qui dépendent absolument de ce carburant.. Cependant, les précurseurs du glucose ne sont pas abondants. La majeure partie de l'énergie est stockée dans les fragments d'acyle gras des triacylglycérols. Rappelons que les acides gras ne peuvent pas être convertis en glucose, car l'acétyl CoA ne peut pas être transformé en pyruvate (Section 22.3.7). La fraction glycérol du triacylglycérol peut être convertie en glucose, mais seule une quantité limitée est disponible. La seule autre source potentielle de glucose est constituée d'acides aminés dérivés de la dégradation des protéines. Cependant, les protéines ne sont pas stockées, et donc toute dégradation nécessitera une perte de fonction. Ainsi, la deuxième priorité du métabolisme en cas de famine est de préserver les protéines, ce qui est accompli en déplaçant le carburant utilisé du glucose vers les acides gras et les corps cétoniques (Illustration 30.16).

Graphique 30.16

Choix de carburant pendant la famine. Les taux plasmatiques d'acides gras et de corps cétoniques augmentent en cas de famine, tandis que celui de glucose diminue.

Les changements métaboliques le premier jour de famine sont comme ceux après un jeûne nocturne. Le faible taux de sucre dans le sang entraîne une diminution de la sécrétion d'insuline et une augmentation de la sécrétion de glucagon. Les processus métaboliques dominants sont la mobilisation des triacylglycérols dans le tissu adipeux et la néoglucogenèse par le foie. Le foie obtient de l'énergie pour ses propres besoins en oxydant les acides gras libérés par le tissu adipeux. Les concentrations d'acétyl CoA et de citrate augmentent en conséquence, ce qui désactive la glycolyse. L'absorption du glucose par le muscle est nettement diminuée en raison du faible taux d'insuline, alors que les acides gras pénètrent librement. Par conséquent, le muscle passe presque entièrement du glucose aux acides gras comme carburant. La β-oxydation des acides gras par le muscle arrête la conversion du pyruvate en acétyl CoA, car l'acétyl CoA stimule la phosphorylation du complexe pyruvate déshydrogénase, ce qui le rend inactif (section 17.2.1). Par conséquent, le pyruvate, le lactate et l'alanine sont exportés vers le foie pour être convertis en glucose. Le glycérol issu du clivage des triacylglycérols est une autre matière première pour la synthèse du glucose par le foie.

La protéolyse fournit également des squelettes carbonés pour la néoglucogenèse. Pendant la famine, les protéines dégradées ne sont pas reconstituées et servent de sources de carbone pour la synthèse du glucose. Les premières sources de protéines sont celles qui se renouvellent rapidement, comme les protéines de l'épithélium intestinal et les sécrétions du pancréas. La protéolyse des protéines musculaires fournit certains des précurseurs à trois carbones du glucose. Cependant, la survie de la plupart des animaux dépend de leur capacité à se déplacer rapidement, ce qui nécessite une masse musculaire importante, et donc la perte musculaire doit être minimisée.

Comment la perte de muscle est-elle réduite? Après environ 3 jours de famine, le foie forme de grandes quantités d'acétoacétate et de d -3-hydroxybutyrate (corps cétoniques Figure 30.17). Leur synthèse à partir de l'acétyl CoA augmente fortement car le cycle de l'acide citrique est incapable d'oxyder toutes les unités acétyl générées par la dégradation des acides gras. La néoglucogenèse épuise l'approvisionnement en oxaloacétate, qui est essentiel pour l'entrée de l'acétyl-CoA dans le cycle de l'acide citrique. Par conséquent, le foie produit de grandes quantités de corps cétoniques, qui sont libérés dans le sang. En ce moment, le cerveau commence à consommer des quantités appréciables d'acétoacétate à la place du glucose. Après 3 jours de famine, environ un tiers des besoins énergétiques du cerveau sont satisfaits par les corps cétoniques (tableau 30.2). Le cœur utilise également des corps cétoniques comme carburant.

Graphique 30.17

Synthèse des corps cétoniques par le foie.

Tableau 30.2

Métabolisme du carburant dans la famine.

Après plusieurs semaines de famine, les corps cétoniques deviennent le principal carburant du cerveau. L'acétoacétate est activé par le transfert de CoA du succinyl CoA pour donner l'acétoacétyl CoA (Figure 30.18). Le clivage par la thiolase donne alors deux molécules d'acétyl CoA, qui entrent dans le cycle de l'acide citrique. En substance, les corps cétoniques sont des équivalents d'acides gras qui peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique. Seuls 40 g de glucose sont alors nécessaires par jour pour le cerveau, contre environ 120 g le premier jour de famine. La conversion efficace des acides gras en corps cétoniques par le foie et leur utilisation par le cerveau diminuent considérablement le besoin en glucose. Par conséquent, moins de muscle est dégradé que dans les premiers jours de famine. La dégradation de 20 g de muscle par jour contre 75 g au début de la famine est la plus importante pour la survie. Le temps de survie d'une personne est principalement déterminé par la taille du dépôt de triacylglycérol.

Graphique 30.18

Entrée des corps cétoniques dans le cycle de l'acide citrique.

Que se passe-t-il après épuisement des réserves de triacylglycérol ? La seule source de carburant qui reste, ce sont les protéines. La dégradation des protéines s'accélère et la mort résulte inévitablement d'une perte de la fonction cardiaque, hépatique ou rénale.


Muscle squelettique et tissu adipeux

Le muscle squelettique est le principal tissu contrôlant l'élimination postprandiale du glucose

Le muscle squelettique joue un rôle essentiel dans le maintien de l'homéostasie de la glycémie. En fait, le muscle squelettique est le principal puits de glucose après un repas. Le muscle représente env. 75 % de l'élimination du glucose après la perfusion de glucose, et ce processus est nettement altéré dans l'état insulino-résistant [47, 48]. L'exercice physique augmente la sensibilité musculaire à l'insuline, et l'insuline et l'exercice agissent en synergie pour améliorer l'élimination du glucose dans le muscle squelettique [46]. Il a été démontré que les exercices d'aérobie et de résistance abaissent les niveaux de glucose dans le sang, dus au moins en partie à l'augmentation de l'activité de transport du glucose et du métabolisme du glucose dans le muscle squelettique. Cependant, le mécanisme sous-jacent aux effets bénéfiques de l'exercice n'est pas entièrement compris, mais implique probablement des altérations de la transduction du signal et des voies métaboliques dans plusieurs organes (Fig. 1).

Le tissu adipeux régule le métabolisme systémique du glucose

Le tissu adipeux est un organe hautement dynamique avec une grande capacité de remodelage pour répondre aux exigences des conditions nutritionnelles changeantes. De plus, le tissu adipeux représente un organe endocrinien majeur qui fournit des hormones et des facteurs essentiels contrôlant le métabolisme du corps entier, la sensibilité systémique à l'insuline et l'homéostasie énergétique. L'absence et l'excès de tissu adipeux peuvent entraîner de graves altérations de l'homéostasie du glucose et du diabète [133]. Le tissu adipeux blanc abrite des cellules adipeuses matures et des cellules précurseurs, mais aussi d'autres types cellulaires liés à son innervation et sa vascularisation. Plus important encore, il contient diverses espèces de cellules immunitaires indispensables au fonctionnement des adipocytes et s'adaptant dynamiquement aux modifications de la taille des dépôts graisseux [250]. Les cellules adipeuses d'origines différentes, par exemple de dépôts sous-cutanés ou viscéraux, ont des propriétés métaboliques et des dynamiques d'expansion différentes [82]. Chez les rongeurs, mais aussi chez l'homme, le tissu adipeux brun est spécialisé pour dissiper l'énergie sous forme de chaleur. En raison de ces complexités structurelles, les études sur le transport du glucose dans les cellules adipeuses se concentrent généralement sur un sous-ensemble spécifique de conditions pertinentes pour la biologie des adipocytes. Le tissu adipeux joue un rôle important dans l'homéostasie du glucose et des lipides, et le métabolisme du glucose et des lipides est étroitement lié. La contribution des cellules adipeuses à l'élimination du glucose est beaucoup plus faible que celle du muscle squelettique [47, 48]. Cependant, des études utilisant des souris knock-out et transgéniques déficientes ou surexprimant des transporteurs de glucose ont démontré le rôle essentiel du tissu adipeux dans l'homéostasie du glucose.

De multiples isoformes GLUT sont exprimées dans le muscle squelettique et les adipocytes

Le muscle squelettique a une capacité profonde d'absorber le glucose du milieu extracellulaire. Alors que des échantillons de tissus musculaires squelettiques humains et de rongeurs se sont avérés exprimer plusieurs transporteurs de glucose appartenant aux deux familles de gènes, GLUT et SGLT, les nombres de copies correspondants des ARN messagers (ARNm) respectifs différaient sur 3 ordres de grandeur [227]. Ces différences pourraient être attribuées au type spécifique de muscle squelettique analysé ou à des différences d'espèces et de conditions avant l'échantillonnage des tissus. Néanmoins, seul un sous-ensemble de transporteurs de glucose a été détecté dans le muscle squelettique et le tissu adipeux au niveau des protéines, notamment GLUT1, GLUT3, GLUT4, GLUT5, GLUT6, GLUT8, GLUT10, GLUT11 et GLUT12.L'expression des isoformes GLUT entre le muscle squelettique et le tissu adipeux présente un chevauchement substantiel (Fig. 2). Le tableau 1 résume la fonction métabolique des principaux GLUTs dans les tissus musculaires et adipeux.

GLUT1 : transporteur majeur du glucose régulant le transport basal du glucose dans le muscle squelettique et les adipocytes

Le muscle squelettique contient l'ARNm et la protéine GLUT1 cependant, environ la moitié de la protéine GLUT1 dans le tissu musculaire squelettique du rat a été attribuée aux cellules nerveuses intramusculaires [85]. Dans les fibres musculaires squelettiques adultes des rongeurs, l'abondance de la protéine GLUT1 s'est avérée être spécifique au type de fibre, avec la plus grande quantité dans les muscles rouges [106, 146], et augmentée dans des conditions pendant la régénération musculaire [71]. GLUT1 a été trouvé principalement localisé à la surface cellulaire, suggérant une fonction dans le transport du glucose à l'état basal comme dans de nombreux autres types de cellules [85, 146]. Cependant, dans plusieurs types cellulaires, en particulier dans les cellules tumorales, une fraction de GLUT1 se recycle entre les structures membranaires internes, principalement les endosomes, et la membrane plasmique. Fait intéressant, il a été démontré qu'un stress métabolique tel que l'hypoxie entraîne un changement dans la distribution de GLUT1 des endosomes à la surface cellulaire par un processus qui nécessite le complexe rétromère et la protéine activatrice de la GTPase Rab TBC1D5 [195, 216].

Conformément au muscle squelettique, GLUT1 est également exprimé dans le tissu adipeux et dans les cellules adipeuses isolées, bien qu'à des niveaux beaucoup plus faibles que GLUT4 [270]. En utilisant un marqueur de photoaffinité imperméable, Holman et ses collègues [94] ont découvert que dans les adipocytes, l'insuline entraîne une translocation de GLUT1 des vésicules intracellulaires vers la membrane plasmique, mais, dans une bien moindre mesure, par rapport à GLUT4, c'est-à-dire 5 fois vs. 20 fois. La surface cellulaire GLUT1 augmente également en réponse à d'autres stimuli, tels que les esters de phorbol, alors que GLUT4 ne le fait pas, ce qui indique que les deux transporteurs sont distribués dans différents types de vésicules. Les analyses cinétiques ont montré que le transport du glucose stimulé par l'insuline de GLUT1 est plutôt négligeable par rapport à GLUT4 [94]. Les niveaux de protéine GLUT1 ne sont pas affectés par le diabète ou le traitement à l'insuline [105].

GLUT3 : contributeur à la captation basale du glucose dans le muscle squelettique

La GLUT3 humaine a été initialement clonée à partir d'une lignée cellulaire du muscle squelettique fœtal [114], mais la protéine est principalement présente dans les neurones [217]. Délétion neuro-spécifique du gène GLUT3 Slc2a3 conduit à des phénotypes neurocomportementaux postnatals et adultes distincts [215]. La protéine GLUT3 a été trouvée dans des échantillons de muscle gastrocnémien humain provenant d'autopsies et dans des cellules musculaires L6 de rat en culture [15, 226]. La localisation exacte de type fibre de GLUT3 n'a pas été rapportée, et sa valeur relativement faible Km La valeur du glucose (1,4 mmol/L) peut suggérer un rôle dans la captation basale du glucose dans le muscle squelettique [245]. Fait intéressant, GLUT3 a fortement augmenté pendant la différenciation cellulaire des myoblastes de rat en myotubes et a été réduit après la contraction des cellules musculaires. De plus, il a été démontré que la stimulation des cellules L6 avec de l'insuline et de l'IGF-I augmentait l'expression à la surface cellulaire de GLUT3 [15] alors que la stimulation avec la triiodothyronine (T3) a augmenté le GLUT3 total mais pas l'expression à la surface cellulaire du contenu du transporteur GLUT3 [232]. Le rôle de GLUT3 dans le muscle squelettique reste insaisissable. GLUT3 n'est pas présent dans le tissu adipeux [245].

GLUT4 : le cheval de bataille pour les transports de glucose sensibles à l'insuline et à la contraction dans les muscles squelettiques et les adipocytes

GLUT4 est le transporteur de glucose le plus abondant dans le muscle squelettique [50] et a été considéré comme limitant la vitesse d'absorption et de métabolisme du glucose, au moins à l'état de repos du muscle [131, 148]. Le knock-out musculaire spécifique de GLUT4 chez la souris a conduit à une résistance systémique à l'insuline et à un phénotype diabétique léger [115], tandis que la surexpression de GLUT4 a amélioré la tolérance au glucose et la sensibilité à l'insuline chez les souris db/db normales et génétiquement diabétiques [19, 237]. Dans le muscle squelettique isolé, la surexpression de GLUT4 a augmenté l'activité de transport du glucose stimulée par l'insuline [86] alors que l'ablation de GLUT4 s'est avérée réduire l'absorption de glucose stimulée par l'insuline [222]. Ces résultats indiquent un rôle central de GLUT4 dans le métabolisme du corps entier et l'absorption du glucose dans le muscle squelettique (tableau 1).

Suite à la proposition initiale de « l'hypothèse de la translocation », il est maintenant bien établi que GLUT4 subit une translocation rapide et réversible des compartiments intracellulaires à la surface cellulaire [38, 229]. Dans les cellules musculaires squelettiques et adipeuses non stimulées, GLUT4 réside dans des vésicules de stockage intracellulaires spécialisées (vésicules de stockage de transporteur de glucose, GSV) et se recycle lentement mais constamment entre ce compartiment et la membrane plasmique (Fig. 2). L'internalisation et le tri ultérieur de GLUT4 nécessitent une interaction de résidus intracellulaires spécifiques dans GLUT4 avec des protéines adaptatrices de clathrine [4]. Par conséquent, le blocage de l'endocytose par surexpression d'un mutant dominant négatif de la dynamine GTPase conduit à l'accumulation de GLUT4 à la surface cellulaire à l'état basal [3, 107]. À l'aide d'un photomarqueur imperméable à la membrane, Satoh et ses collègues [205] ont démontré que l'insuline accélère considérablement l'exocytose des vésicules contenant GLUT4, conduisant à une redistribution rapide et réversible de GLUT4 des GSV vers les PM et, par la suite, à un afflux accru de glucose dans les cellules. Il est important de noter que dans le muscle squelettique, l'exercice et la contraction musculaire conduisent également à la translocation de GLUT4 à la surface cellulaire [58, 67]. Les translocations stimulées par l'insuline et la contraction sont additives, et il a été proposé que les deux stimuli utilisent des pools de stockage GLUT4 intracellulaires distincts [59]. Plusieurs voies de signalisation ont été impliquées pour jouer un rôle dans la régulation de la translocation de GLUT4 en réponse à l'insuline et à la contraction [62, 100, 118, 187].

GLUT4 a un Km valeur de glucose d'environ 5 mmol/L [197], proche de la glycémie chez les individus humains sains. Le glucose qui est transporté dans le muscle squelettique et les adipocytes est piégé dans la cellule sous forme de glucose-6-phosphate après phosphorylation par l'hexokinase. Parmi plusieurs voies métaboliques utilisant le glucose, la voie de synthèse du glycogène est très importante dans le muscle squelettique car elle fournit la forme de stockage d'énergie la plus pertinente pour ce tissu. En fait, le knock-out spécifique au muscle de la glycogène synthase diminue considérablement les réserves de glycogène et la performance à l'exercice [259] alors que la surexpression a l'effet inverse sur les réserves de glycogène [140]. Conformément au rôle limitant la vitesse de GLUT4 dans le métabolisme du glucose, la surexpression de GLUT4 dans le muscle entraîne une augmentation des réserves de glycogène dans l'état stimulé par l'insuline [237]. Cependant, malgré une absorption de glucose stimulée par l'insuline fortement réduite chez les souris knock-out GLUT4 spécifiques du muscle, les niveaux de glycogène musculaire sont normaux ou même augmentés à jeun [115], indiquant des mécanismes compensatoires possibles pour l'importation de glucose.

GLUT4 est le transporteur de glucose le plus abondant dans les cellules adipeuses [104]. Les souris transgéniques exprimant des niveaux élevés de GLUT4 dans le tissu adipeux sont très sensibles à l'insuline et tolérantes au glucose [213]. Les souris knock-out pour le GLUT4 adipeux spécifique avaient une adiposité normale mais une intolérance au glucose et une résistance à l'insuline du corps entier [1], indiquant le rôle critique du GLUT4 adipeux dans l'homéostasie systémique du glucose et la diaphonie d'organes (voir ci-dessous). Dans le diabète de type 2, l'expression de GLUT4 dans le tissu adipeux est considérablement diminuée mais inchangée dans le muscle squelettique [69, 219].

GLUT4 transporte également la glucosamine avec un Km valeur de

4 mmol/L [244] et DHA avec un Km valeur de

1 mmol/L [197]. La glucosamine est un précurseur spécifique du -N-acétylglucosamine (GlcNAc) qui est nécessaire à la glycosylation des protéines et donc un composant glucidique majeur de nombreuses glycoprotéines. Plus précisément, -N-acétylglucosamine (O-GlcNAc) représente une modification post-traductionnelle régulatrice des protéines nucléaires et cytosoliques pour réguler les voies de signalisation cellulaire et l'activité protéique similaire à la phosphorylation. À la fois un flux élevé à travers la voie de biosynthèse de l'hexosamine et une augmentation O-La modification par GlcNAc des protéines de signalisation de l'insuline s'est avérée être associée à une résistance à l'insuline et à une translocation altérée de GLUT4 en réponse à l'insuline dans les muscles et les tissus adipeux [35]. Il a été démontré que des concentrations élevées de glucosamine (gamme millimolaire) inhibent l'absorption du glucose dans les myotubes cultivés in vitro, probablement en raison de l'induction d'un stress du RE [182, 190]. D'autre part, il a été démontré que la glucosamine prolonge la durée de vie des Caenorhabditis elegans et le vieillissement des souris qui était associé à une induction de la biogenèse mitochondriale, à une baisse des taux de glucose dans le sang et à une augmentation du catabolisme des acides aminés, comme cela a été constaté dans le contexte des régimes pauvres en glucides [251]. Fait intéressant, une étude récente a montré qu'une supplémentation à long terme (8 ans) en glucosamine est associée à un risque plus faible de diabète de type 2 chez l'homme [137].

La famille de transporteurs GLUT peut constituer la principale voie d'entrée de la glucosamine dans la cellule, et il a été démontré que GLUT1 et GLUT4 transportent la glucosamine avec une cinétique similaire [244]. Cependant, comme la glucosamine est principalement produite de manière endogène à partir du glucose via le fructose-6-phosphate via la voie de biosynthèse de l'hexosamine et que les concentrations de glucosamine dans le sang ne dépassent généralement pas 0,1 mmol/L [209], c'est-à-dire 10 fois en dessous de la Km valeur des GLUTs, il reste à établir si et comment les GLUTs contribuent aux effets systémiques médiés par la glucosamine sur la sensibilité à l'insuline dans le muscle squelettique et le tissu adipeux.

GLUT4 comme GLUT1 et GLUT3 transporte le DHA, la forme oxydée de l'ascorbate ou de la vitamine C avec Km valeurs d'environ 1,5 mmol/L, respectivement [197]. Chez l'homme, la majorité de l'absorption intestinale de vitamine C dépend de transporteurs de vitamine C dépendants du sodium appartenant à la famille de protéines SVCT qui cotransportent activement les ions sodium et s'ascorbatent à travers les membranes [240]. L'ascorbate sert de donneur d'électrons dans de nombreuses réactions d'oxydoréduction biologiques et constitue une partie importante de la défense antioxydante cellulaire. L'oxydation de l'ascorbate entraîne ensuite la formation d'acide déhydroascorbique qui est ensuite rapidement réduit en ascorbate [136]. Chez les individus sains, les concentrations plasmatiques de DHA sont dans la gamme micromolaire inférieure, environ 10 fois moins que l'ascorbate [135]. Cela a conduit à la conclusion que le transport de DHA médié par le transporteur de glucose peut ne pas avoir un effet substantiel sur la distribution de DHA et d'ascorbate dans des conditions normales [136]. In vitro, le glucose inhibe le transport de l'acide déhydroascorbique dans les globules rouges, et il a été montré que dans l'hyperglycémie et le diabète, les concentrations d'ascorbate dans les globules rouges humains étaient réduites, associées à des altérations de la structure cellulaire [241, 242]. Comme GLUT4 est le principal transporteur de glucose dans le muscle squelettique, il reste à établir si un transport altéré de DHA dans le muscle squelettique dans la résistance à l'insuline peut contribuer à la pathologie tissu-spécifique du diabète.

Le contrôle de l'expression de GLUT4 dans le muscle squelettique semble être hautement conservé d'une espèce à l'autre [147]. Les séquences régulatrices requises pour l'expression tissu-spécifique de GLUT4 dans le muscle squelettique ont été cartographiées sur un segment de 1,1 kpb dans la région 5' du gène GLUT4 [171]. Il a été démontré que plusieurs facteurs, notamment le facteur d'amplification des myocytes 2A (MEF2A) et le facteur d'amplification du glucose (GEF), se lient sous forme de complexe et augmentent de manière synergique l'activité du promoteur GLUT4 [119]. D'autres facteurs suggérés pour être impliqués dans la régulation transcriptionnelle du gène GLUT4 comprennent SP1, CCAAT/enhancer-binding protein (C/EBP), PPARγ, hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α), E-box, élément de régulation des stérols– liant la protéine 1c (SREBP-1c), le facteur 15 de type Krüppel (Klf15) et le facteur nucléaire 1 (NF1) [110, 269]. De plus, l'histone désacétylase 5 (HDAC5) a été impliquée dans la régulation de la Slc2a4 promoteur dans le muscle squelettique, en particulier en réponse à l'exercice, où la localisation nucléaire de HDAC5 diminue l'expression de GLUT4 [152, 167]. L'expression de GLUT4 dans le muscle est régulée positivement en réponse à l'exercice [185] et fortement diminuée après l'atrophie d'immobilisation musculaire [51]. De même, la dénervation réduit rapidement l'abondance de GLUT4 et conduit à une augmentation compensatoire de GLUT1 [16], indiquant l'importance des signaux électromyogéniques, contractiles, neuronaux et/ou métaboliques dans le maintien des schémas d'expression des transporteurs de glucose [187].

Il est important de noter que l'isolement des adipocytes primaires de rat est associé à une diminution rapide (20 fois) des niveaux d'ARNm de GLUT4 avec une augmentation concomitante (70 fois) des niveaux d'ARNm de GLUT1 dans les 24 h, soulignant davantage l'importance du signal extracellulaire pour l'homéostasie de GLUT [ 74]. Alors que la résistance à l'insuline et l'obésité sont associées à une régulation négative de l'expression de GLUT4 dans le tissu adipeux [69, 219], les niveaux de GLUT4 dans le muscle squelettique diabétique sont pour la plupart inchangés [174]. De même, le jeûne chronique réduit l'expression de GLUT4 dans le tissu adipeux mais a peu d'effet sur l'ARNm de GLUT4 dans le muscle squelettique [30]. Plusieurs microARN ont été identifiés qui affectent l'expression de GLUT4 et peuvent être altérés dans l'état diabétique, notamment miR-21a-5p, miR-29a-3p, miR-29c-3p, miR-93-5p, miR-106b-5p, miR -133a-3p, miR-133b-3p, miR-222-3p et miR-223-3p [63]. De même, les miARN peuvent également réguler l'expression de gènes importants pour la machinerie de translocation de GLUT4 dans les cellules musculaires et adipeuses, ayant ainsi un effet direct sur l'absorption du glucose dans ces tissus.

GLUT8 : transporteur intracellulaire lié à la signalisation de l'insuline développementale et à l'autophagie

GLUT8 représente une haute affinité (Km 2 mM) transporteur de glucose présent dans des zones spécifiques du cerveau et d'autres tissus, notamment les testicules, les muscles squelettiques, le tissu adipeux et le foie [73]. Comme GLUT1 et GLUT4, GLUT8 transporte le glucose avec un Km valeur d'environ 2 mmol/L [207] ainsi que de la vitamine C oxydée (DHA) avec un Km valeur d'env. 3 mmol/L [37]. Il transporte également le disaccharide tréhalose [150]. Fait intéressant, il a été rapporté que GLUT8 subit une translocation stimulée par l'insuline à la surface cellulaire dans le blastocyste de souris [23] mais pas les cellules adipeuses [128]. Alors qu'une étude n'a pas réussi à détecter la protéine GLUT8 dans le muscle squelettique humain [72], d'autres ont trouvé la protéine présente dans le muscle squelettique équin où elle était augmentée en réponse au ribonucléotide 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AICAR), un activateur de l'AMPK et un exercice putatif mimétique [156]. Perturbation ciblée de Slc2a8 chez la souris n'a pas modifié le métabolisme du glucose et de l'énergie, indiquant que GLUT8 ne joue pas un rôle majeur dans le maintien de l'homéostasie du glucose dans l'ensemble du corps, du moins en l'absence d'un défi métabolique [73].

La protéine GLUT8 a été détectée dans le tissu adipeux de souris adultes, bien qu'à des niveaux relativement faibles par rapport aux blastocystes, suggérant une fonction du transporteur dans le tissu embryonnaire [23]. En fait, l'expression de GLUT8 augmente de façon marquée au cours de la différenciation des cellules graisseuses [206]. Le transporteur porte un motif de ciblage de la dilucine N-terminal qui confère la séquestration intracellulaire de la protéine dans toutes les cellules analysées [207]. Dans les cellules adipeuses, GLUT8 se recycle de manière dynamine-dépendante entre les membranes internes d'origine endosomale [9] et la membrane plasmique des cellules adipeuses de rat, mais ne répond pas aux stimuli qui induisent la translocation de GLUT4 [128]. En revanche, il a été rapporté que l'insuline provoquait l'expression de la protéine à la surface cellulaire des blastocystes de souris, ce qui indique un rôle de ce transporteur dans la biologie du développement [23]. Fait intéressant, GLUT8 s'est avéré nécessaire pour l'autophagie induite par le tréhalose dans le foie qui est associée à l'activation de l'AMPK [150]. L'induction de l'autophagie par le tréhalose et l'exercice physique a permis d'augmenter l'expression de GLUT8 dans le cerveau de souris adultes [164]. Ces résultats peuvent suggérer une fonction spécifique de GLUT8 dans la détection d'énergie cellulaire dans des conditions de privation d'énergie.

GLUT10 : transporteur de glucose énigmatique également exprimé dans le muscle squelettique et le tissu adipeux

GLUT10 a été initialement identifié comme un transporteur de glucose de haute affinité (Km 0,3 mmol/L pour le glucose) présents dans divers tissus humains, notamment le cerveau, le foie, le cœur, les muscles squelettiques et le pancréas [42]. Fait intéressant, dans les cellules musculaires lisses, GLUT10 s'est avéré principalement localisé dans les mitochondries où il facilite le transport de l'acide L-déhydroascorbique (DHA), la forme oxydée de la vitamine C, dans l'organite. En conséquence, il a été suggéré que GLUT10 pourrait faire partie d'un mécanisme de protection des mitochondries contre le stress oxydatif [126]. Chez la souris, la charge musculaire chronique a entraîné une augmentation d'env. Augmentation de 2 fois des protéines [153]. Cependant, un rôle possible de GLUT10 dans le métabolisme reste à étudier.

Il a été rapporté que GLUT10 était exprimé dans des adipocytes murins en culture. Il a été montré qu'il se localisait principalement dans l'appareil de Golgi dans des conditions basales où il s'est déplacé vers les mitochondries lors de la stimulation par l'insuline [126]. La stimulation par l'insuline a augmenté l'afflux de DHA dans les mitochondries où il peut jouer un rôle dans la protection contre le stress oxydatif en réduisant la production de ROS [126]. Les études génétiques n'ont pas trouvé d'association avec des traits liés au diabète chez l'homme [6, 193]. Ainsi, la fonction de GLUT10 dans l'homéostasie du glucose reste à clarifier.

GLUT11 : transporteur de fructose spécifique des tissus musculaires

GLUT11 est étroitement lié au transporteur de fructose GLUT5 et est exprimé dans divers tissus, le plus abondamment dans le muscle squelettique et le cœur [53]. Trois isoformes d'épissage ont été décrites à la fois au niveau de l'ARNm et des protéines [53, 257]. L'activité de transport du glucose de GLUT11 était fortement inhibée par le fructose [53]. Dans les biopsies de muscle squelettique humain, l'analyse immunohistochimique a localisé GLUT11 exclusivement aux fibres musculaires à contraction lente [72]. L'abondance de GLUT11 était inchangée dans des conditions physiologiques et physiopathologiques, y compris l'obésité et le diabète [72]. La spécificité du substrat et la fonction de GLUT11 dans le muscle squelettique restent inconnues.

GLUT12 : transporteur compensatoire de glucose en cas de déficit en GLUT4 dans le muscle squelettique

GLUT12 est principalement exprimé dans les tissus sensibles à l'insuline tels que le cœur, le foie, la graisse et les muscles squelettiques. Dans Xénope ovocytes, GLUT12 préfère le glucose au fructose et au galactose comme substrat [191]. Fait intéressant, le transport du glucose a été stimulé par les ions sodium, indiquant un symport électrogène Na + / glucose de GLUT12 [191]. Cependant, la spécificité exacte du substrat et les constantes cinétiques n'ont pas encore été déterminées.

GLUT12 a reçu beaucoup d'attention en tant que transporteur de glucose alternatif possible à GLUT4 [180] car les souris knock-out pour GLUT4 ont montré une certaine absorption résiduelle de glucose stimulée par l'insuline dans le muscle soléaire isolé d'animaux femelles [222]. En fait, des expériences de fractionnement ont démontré une translocation stimulée par l'insuline de GLUT12 des compartiments intracellulaires vers la membrane plasmique dans des biopsies musculaires humaines et des cultures de myoblastes L6 de rat [225]. De plus, l'inhibition de la phosphoinositide-3 kinase (PI3K) avec le l'inhibiteur LY294002 a empêché la translocation de GLUT4 et GLUT12 en réponse à l'insuline, suggérant un mécanisme similaire impliqué dans la cascade de signalisation. Les souris transgéniques qui surexpriment GLUT12 globalement sous le contrôle d'un promoteur bêta-actine ont présenté une tolérance au glucose accrue et une sensibilité à l'insuline du corps entier améliorée [181]. Le niveau de surexpression des protéines dans le tissu adipeux blanc, le muscle squelettique et le foie des transgéniques était d'environ 50 % supérieur à celui de GLUT12 chez les congénères de type sauvage. Il est donc difficile d'estimer la contribution de GLUT12 endogène au contrôle glycémique du corps entier. Néanmoins, chez l'homme, il a été rapporté que l'entraînement physique intensif (6 semaines de vélo) augmentait l'abondance de la protéine GLUT12 dans le muscle vaste latéral d'un facteur 2, ce qui implique que le transport du glucose médié par GLUT12 dans le muscle squelettique pourrait être d'une importance physiologique, à moins dans des conditions entraînées [224].

Fait intéressant, un rapport récent a suggéré que GLUT12 pourrait agir comme transporteur de glucose sensible à l'insuline dans le muscle squelettique de poulet qui manque naturellement de GLUT4 mais montre une élimination modérée du glucose stimulée par l'insuline dans le muscle après injection d'insuline [236]. Aucun transport de glucose stimulé par l'insuline n'a été observé dans le muscle cardiaque ou le tissu adipeux. En tant que tel, GLUT12 pourrait faire partie d'un mécanisme de transport du glucose aviaire conservé agissant spécifiquement dans le muscle squelettique.

Transporteurs de glucose avec une abondance mineure ou absents dans le muscle squelettique et les adipocytes : GLUT2, GLUT5, GLUT6, GLUT7, GLUT9 et GLUT13 (HMIT)

GLUT5 est un transporteur du fructose mais pas du glucose [113, 149] et est présent principalement dans l'intestin grêle où il est nécessaire à l'absorption intestinale du fructose [113, 149]. La protéine GLUT5 a également été détectée dans le muscle squelettique des rats et des humains [39, 96]. Cependant, comme le Km valeur de GLUT5 pour le fructose (Km

6-8 mM) [96] est bien au-dessus (> 10 fois) des concentrations de fructose postprandiale dans la circulation même après une charge de saccharose, il reste difficile de savoir si ce transporteur contribue à l'absorption d'hexose dans le muscle. GLUT6 est un transporteur de glucose plutôt pauvre exprimé principalement dans le cerveau, la rate et les leucocytes périphériques. GLUT6 a été caractérisé comme ayant une faible affinité pour le glucose, la préférence de substrat est inconnue [52]. Dans les cellules adipeuses de rat, il a été montré que GLUT6 se recycle de manière dépendante de la dynamine mais indépendante de l'insuline entre les vésicules et la membrane plasmique [128]. La protéine s'est avérée être considérablement augmentée (> 3 fois) dans le muscle squelettique de la souris après une charge musculaire chronique [153]. Cependant, la suppression médiée par CRISPR/Cas9 de Slc2a6 n'a pas modifié la tolérance au glucose, la glycémie et les taux d'insuline chez la souris [22]. Ainsi, chez les rongeurs, GLUT6 peut ne pas avoir un rôle majeur dans la régulation du métabolisme, du moins à l'état sédentaire. GLUT2, GLUT7, GLUT9 et GLUT13 ne sont pas exprimés dans le muscle [227].

Dans le muscle squelettique et les cellules adipeuses, les RabGAP transmettent la signalisation insuline/contraction à la machinerie de translocation GLUT4

Dans les cellules adipeuses et musculaires, la distribution à l'état d'équilibre de GLUT4 entre les compartiments intracellulaires et la surface cellulaire est régulée de manière aiguë par une cascade complexe d'événements de phosphorylation en aval du récepteur de l'insuline [100, 118]. Parmi les plus de 60 Rab GTPases de 21 kDa connues chez les mammifères, plusieurs membres de cette famille, dont Rab4, Rab5, Rab8a, Rab10, Rab11, Rab13, Rab14, Rab28 et Rab35 ont été impliqués pour jouer un rôle dans le trafic des vésicules GLUT4 [100 ]. En fait, les Rab GTPases sont considérées comme des régulateurs principaux du trafic membranaire qui interagissent avec les protéines effectrices et contribuent aux événements d'attache membranaire pendant le transport des vésicules. Les Rab GTPases alternent entre la forme liée au GTP, censée représenter l'état actif, et la forme inactive liée au PIB. La conversion entre les deux états, liée au GTP et liée au GDP, est catalysée par les protéines Rab GTPase-activating (GAP) et les facteurs d'échange de guanine-nucléotide (GEF) qui accélèrent la dissociation du GDP et le rechargement des Rabs en GTP [265 ]. Plusieurs éléments de preuve indiquent que les deux RabGAP apparentés, TBC1D1 et TBC1D4, jouent un rôle essentiel dans le tri intracellulaire et la translocation de GLUT4 vers la membrane plasmique en réponse à l'insuline et à la contraction, cette dernière étant pertinente dans le muscle squelettique [199]. TBC1D1 est principalement exprimé dans le muscle squelettique alors que TBC1D4 est exprimé à la fois dans le muscle squelettique et dans le tissu adipeux. TBC1D1 et TBC1D4, également connus sous le nom d'AS160, sont des substrats de l'AKT kinase et d'autres protéines sérine/thréonine kinases, dont l'AMPK [199]. Dans les adipocytes et le tissu musculaire, Rab8a, Rab10 et Rab14, tous les substrats de TBC1D1 et TBC1D4 in vitro, sont associés aux vésicules de stockage de GLUT4 [158, 184, 189]. Bien que la fonction exacte des RabGAP dans les différentes étapes de la translocation de GLUT4 ne soit pas entièrement comprise, les analyses mutationnelles indiquent que TBC1D1 et TBC1D4 exercent un effet inhibiteur sur la translocation de GLUT4 qui est soulagé par la phosphorylation au niveau de résidus spécifiques [138]. La surexpression de mutants défectueux en phosphorylation des RabGAP réduisait la translocation insulino-dépendante de GLUT4, et inversement, la délétion de TBC1D1 ou TBC1D4 augmentait la proportion de protéine GLUT4 dans la membrane plasmique en l'absence de stimulation insulinique [28]. TBC1D1 est phosphorylé par AKT à Ser 231 et Thr 590, alors que TBC1D4 a au moins six motifs de phosphorylation pour AKT [139]. En réponse à la contraction musculaire, il a été décrit que l'AMPK phosphorylait au moins 5 à 7 sites dans TBC1D1 et TBC1D4, respectivement [62]. Les recherches actuelles étudient la contribution des sites de phosphorylation individuels dans les RabGAP et leurs interactions possibles avec les effecteurs.

La famille TBCD1 de RabGAP comprend plus de 30 membres qui sont probablement impliqués dans diverses étapes du trafic de vésicules. En plus des TBC1D1 et TBC1D4 plus étudiés, deux RabGAP supplémentaires (TBC1D13 et TBC1D15) ont été liés au trafic des vésicules GLUT4 en agissant sur Rab35 et Rab7, respectivement [41, 256]. Alors que TBC1D1 et TBC1D4 contiennent des domaines PTB nécessaires au ciblage des protéines vers les vésicules GLUT4 [138, 139, 183], TBC1D13 et TBC1D15 ne contiennent pas de tels domaines annotés et il reste à établir si et comment ces GAP sont régulées de manière aiguë, et à quelle étape ils contribuent au tri GLUT4.

Les protéines du domaine DENN (différentiellement exprimées dans les cellules normales et néoplasiques) contenant une fonction familiale en tant que GAP spécifiques de Rab [145, 264]. Sur les 18 membres connus, les DENND4A, DENND4B et en particulier DENND4C spécifiques de Rab10 inhibent la translocation de GLUT4 stimulée par l'insuline lors de la précipitation dans les adipocytes 3T3-L1 en culture [203]. En revanche, le knockdown de Rabin8, un GEF spécifique du substrat TBC1D1/4 Rab8 n'a pas inhibé la translocation de GLUT4, ce qui pourrait indiquer une spécificité de type cellulaire de l'action de Rab. Néanmoins, on ne sait toujours pas si et comment la régulation de l'activité GEF est liée à la signalisation de l'insuline. Ajoutant à la complexité, il a été suggéré que les Rabs, les GAP et les GEF agissent de concert en formant des réseaux en cascade qui régulent le flux membranaire [168].

TBC1D4 peut ne pas être exclusivement impliqué dans le trafic des vésicules de GLUT4 car il a récemment été démontré qu'il participait à l'expression à la surface cellulaire de GLUT12 en réponse à l'activation de la protéine kinase kinase 2 dépendante du calcium/calmoduline (CaMKK2) et de la signalisation AMPK [253]. De même, il a été rapporté que la surexpression de mutants phospho-sites de TBC1D1 et TBC1D4 réduisait l'expression à la surface cellulaire de GLUT1 dans les cellules cibles non insuliniques [90]. Fait intéressant, le knockdown de TBC1D5 augmente la translocation de GLUT1 vers la membrane plasmique, vraisemblablement par le biais d'un recrutement altéré des rétromères [195]. Ces résultats soulignent un rôle important des RabGAP dans la détermination des distributions subcellulaires des GLUTs entre les différents compartiments membranaires. Sans surprise cependant, plusieurs études indiquent que les GAP TBC1D participent également à une variété d'autres processus de trafic tels que le transport rétrograde médié par les rétromères des endosomes vers l'appareil de Golgi [208], le recyclage des vésicules synaptiques [211], la formation d'autophagosome [132] et intracellulaire. trafic de vésicules destinées à la présentation d'antigènes de surface cellulaire [252].

TBC1D1 et TBC1D4 sont associés à des traits métaboliques et à des maladies

mutations dans TBC1D1 ont été associés à des traits liés à l'obésité chez l'homme [157, 223, 247] et la souris [29, 55, 88]. De plus, des mutations dans TBC1D4 ont été liés à la résistance à l'insuline chez l'homme [40]. Il est important de noter qu'une mutation de perte de fonction courante dans TBC1D4 (p.Arg684Ter) a été récemment découvert dans la population inuite du Groenland où les porteurs homozygotes de l'allèle mutant présentent une élimination postprandiale gravement altérée du glucose et un risque plus de 10 fois plus élevé de développer un diabète de type 2 [159]. En réalité, TBC1D4 (p.Arg684Ter) semble être la principale cause génétique du diabète de type 2 chez les Inuits du Groenland et du Canada [142]. La carence en TBC1D4 est fortement associée à une abondance substantiellement réduite (jusqu'à 50 %) de GLUT4 dans les muscles squelettiques et les cellules adipeuses alors que les niveaux d'autres GLUT (GLUT1 et GLUT12) sont inchangés [28]. Par conséquent, Tbc1d1 les souris knock-out présentent une absorption de glucose stimulée par l'insuline sévèrement réduite dans le muscle squelettique alors que Tbc1d4 les animaux knock-out présentent une absorption de glucose émoussée dans le muscle squelettique et les cellules adipeuses après stimulation par l'insuline [28, 88]. Parce que Slc2a4 Les niveaux d'ARNm sont inchangés, la quantité réduite de GLUT4 s'explique mieux par un mauvais tri et une dégradation post-traductionnelle de la protéine [28]. Néanmoins, la déficience d'un seul des deux RabGAP chez la souris conduit à des altérations plutôt modérées de la sensibilité systémique à l'insuline et de la tolérance au glucose, indiquant une possible fonction compensatrice des autres isoformes respectives [29, 56, 124, 249]. De plus, la réduction de GLUT4 observée dans les knock-outs simples de RabGAP n'est pas plus élevée que dans le Tbc1d1/Tbc1d4-double knock-out, indiquant que les étapes de tri critiques pour GLUT4 ne dépendent qu'en partie des deux RabGAP.

L'exercice physique améliore le contrôle glycémique en améliorant le transport du glucose

L'entraînement physique a augmenté l'élimination du glucose par l'insuline du corps entier chez les patients obèses diabétiques de type 2, et ces changements sont associés à une augmentation de la teneur en protéine GLUT4 dans le muscle squelettique [170]. De plus, il a été démontré que l'augmentation de la sensibilité à l'insuline musculaire du transport du glucose après l'exercice résulte d'une translocation accrue de GLUT4 à la surface cellulaire indépendante de la signalisation de l'insuline [87]. Il a été démontré que l'exercice et la contraction augmentaient considérablement le transport du glucose dans le muscle squelettique des souris de type sauvage mais pas chez les souris knock-out pour GLUT4, indiquant le rôle fondamental de GLUT4 dans ce tissu [198]. Fait intéressant, chez l'homme, il a été rapporté que l'entraînement physique intensif (6 semaines de cyclisme) augmentait l'abondance de la protéine GLUT12 dans le muscle vaste latéral d'un facteur 2, ce qui implique que le transport du glucose médié par GLUT12 dans le muscle squelettique pourrait être d'une importance physiologique, à moins dans des conditions entraînées [224]. En plus des améliorations du transport du glucose dans le muscle squelettique [64, 187], l'exercice a des effets bénéfiques profonds sur la sensibilité à l'insuline sur de nombreux sites d'action de l'insuline, en particulier dans l'état insulino-résistant et diabétique [192].

Il a été démontré que l'entraînement physique améliore l'absorption du glucose stimulée par l'insuline dans les muscles squelettiques et la sensibilité à l'insuline du corps entier d'une manière dépendante de l'AMPK dans les états sains et résistants à l'insuline [24, 26, 117, 186]. Une étude récente a démontré que l'activation de l'AMPK conduit à une phosphorylation améliorée de TBC1D4 à Thr 649 et Ser 711 en réponse à l'insuline, indiquant que les RabGAP peuvent intégrer les signaux de différents capteurs d'énergie cellulaire [117].

Rôle des transporteurs de glucose dans la diaphonie intra-organe

Les souris homozygotes avec l'allèle GLUT4-null présentaient un phénotype métabolique moins sévère que les animaux hétérozygotes global knock-out avec une abondance réduite de GLUT4 dans le tissu adipeux et le muscle squelettique [194, 222]. Cela a été attribué à des mécanismes compensatoires qui ne sont pas encore compris mais qui pourraient permettre la survie. Cependant, la suppression conditionnelle de GLUT4 dans le tissu adipeux ou le muscle squelettique provoque une résistance systémique à l'insuline et entraîne des effets métaboliques profonds sur d'autres tissus. Le déficit en GLUT4 spécifique au muscle a diminué la sensibilité à l'insuline dans le tissu adipeux et le foie [268], tandis que la délétion de GLUT4 spécifique au tissu adipeux entraîne une résistance à l'insuline dans le foie et le muscle squelettique [1]. Il convient de noter que le transport du glucose dans les cellules adipeuses contribue plutôt peu à l'élimination du glucose dans l'ensemble du corps par rapport au muscle squelettique. La surexpression de GLUT4 dans le tissu adipeux (conduite par le promoteur aP2) a conduit à une inversion de la résistance à l'insuline du corps entier chez les souris knock-out GLUT4 spécifiques du muscle, sans toutefois restaurer le transport du glucose dans le muscle squelettique [25]. Collectivement, ces résultats impliquent un réseau complexe par lequel la détection du glucose via GLUT4 dans les cellules musculaires et adipeuses peut fonctionner pour intégrer le métabolisme énergétique du corps entier (Fig. 1). Bien que les détails de ces circuits ne soient pas complètement compris, quelques molécules circulantes, notamment la protéine de liaison au rétinol (vitamine A) 4 (RBP4), les esters d'acides gras ramifiés d'acides gras hydroxylés (FAHFA) et le facteur de croissance transformant β2 (TGF-β2) ont émergé ces dernières années qui peuvent jouer un rôle important dans la communication inter-organes [104, 230].

RBP4 est une protéine de la famille des lipocalines qui lie les composés lipidiques tels que les acides gras, les stéroïdes et les bilines dans le sang. La RBP4 est sécrétée par le tissu adipeux déficient en GLUT4 [261] chez la souris et élevée dans le sérum des sujets insulino-résistants et diabétiques, ainsi que chez les parents au premier degré présentant un risque élevé de développer un diabète [79]. En fait, la sécrétion de RBP4 est inversement corrélée à la sensibilité systémique à l'insuline. L'effet diabétogène de RBP4 a été attribué au moins en partie à sa propension à activer les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques dans le tissu adipeux, ce qui pourrait entraîner une inflammation adipeuse et une résistance systémique à l'insuline [161]. Une espèce lipidique récemment découverte, les FAHFA ramifiés, est également libérée du tissu adipeux, et ses niveaux sont fortement corrélés avec la sensibilité à l'insuline [263]. Les FAHFA ont des effets métaboliques bénéfiques, notamment l'amélioration du transport du glucose stimulé par l'insuline et la sécrétion de GLP1 et d'insuline stimulée par le glucose, ainsi que de puissantes propriétés anti-inflammatoires. Il a été montré que GLUT4 et la captation du glucose dans le tissu adipeux induisent et activent le facteur de transcription nucléaire ChREBP, qui améliore la lipogenèse et la synthèse de ces FAHFA [91, 160].

Le TGF-β2 est une cytokine sécrétée par le tissu adipeux en réponse à l'exercice et améliore la tolérance au glucose chez la souris. Le lactate qui est libéré du muscle squelettique pendant l'exercice stimule l'expression génique du TGF-β2 également dans les adipocytes humains (Fig. 1). Le TGF-β2 a stimulé l'absorption du glucose dans les cellules musculaires et les adipocytes en culture, les adipocytes bruns et les fibres musculaires oxydatives, mais pas dans le muscle squelettique glycolytique via la signalisation du récepteur TGF-bêta [230]. En plus d'améliorer l'absorption du glucose, le TGF-β2 a considérablement augmenté l'absorption et l'oxydation des acides gras dans les adipocytes et les cellules musculaires squelettiques en culture. Bien que le mécanisme d'action ne soit pas tout à fait clair, l'effet bénéfique du TGF-β2 sur le métabolisme du glucose a été attribué en partie à ses actions en tant que suppresseur immunitaire dans le tissu adipeux [230]. Le TGF-β2 a également amélioré le contrôle glycémique chez les souris obèses et nourries avec un régime riche en graisses, et il sera intéressant d'étudier ces résultats dans d'autres modèles génétiques et chez des personnes atteintes de diabète de type 2 qui suivent un entraînement physique.

Une autre étude récente a démontré que le sérum de sujets sains ayant effectué 60 min de cyclisme montre une expression accrue de GLUT4 dans les adipocytes en culture [66]. Alors que le tissu source de ce facteur circulant est inconnu, il devient évident que l'exercice aigu a des effets à distance sur les effecteurs de transport du glucose dans différents tissus.

Ainsi, alors que GLUT4 dans le muscle et le tissu adipeux est clairement indispensable pour l'homéostasie systémique normale du glucose, il peut faire partie d'un important système de capteur de glucose dans le tissu adipeux pour atteindre l'homéostasie dans le métabolisme énergétique grâce à la régulation de la sensibilité à l'insuline dans d'autres types de cellules.

L'étiologie de la résistance à l'insuline est inconnue

La résistance à l'insuline et le diabète de type 2 sont associés à une altération de l'absorption du glucose stimulée par l'insuline dans les muscles squelettiques et le tissu adipeux. Chez la souris, la surexpression de GLUT4 mais pas de GLUT1 dans le muscle squelettique normalise la sensibilité à l'insuline et la tolérance au glucose, indiquant que la translocation de GLUT4 est essentielle pour l'homéostasie glycémique [148, 237, 238, 239]. Cependant, les mécanismes moléculaires causals de la réduction de l'action de l'insuline ne sont pas entièrement compris. Des altérations du métabolisme des lipides et de la production de métabolites toxiques, par exemple, les DAG [202], les céramides [31] et les ROS [166], ainsi que l'inflammation [201] ont été proposées pour inhiber la signalisation de l'insuline vers GLUT4 par interférence avec les événements de phosphorylation à le niveau du récepteur de l'insuline (IR), du substrat du récepteur de l'insuline 1 (IRS1) et des effecteurs en aval. Cependant, ce concept a été remis en cause récemment, car la résistance expérimentale à l'insuline peut se produire indépendamment des altérations de la signalisation IR et IRS1 [65]. Fait intéressant, malgré des voies de signalisation éventuellement partagées via les RabGAP, la translocation de GLUT4 induite par la contraction dans le muscle squelettique est normale dans des conditions de résistance à l'insuline, suggérant que des voies spécifiques régulant la translocation de GLUT4 peuvent être intactes même dans l'état diabétique [120]. Cependant, la suppression des deux RabGAP altère le trafic de GLUT4, affectant ainsi les voies sensibles à l'insuline et sensibles à la contraction à un degré similaire [28]. En plus des défauts de signalisation, l'action de l'insuline compromise peut également inclure le tri de GLUT4 à travers plusieurs compartiments membranaires, l'amarrage et la fusion des membranes. En plus des événements de signalisation, des modifications secondaires de GLUT4 et des protéines de tri associées peuvent également être compromises dans les états insulino-résistants, tels que l'ubiquitinylation [122], la SUMOylation [129], N- et O-glycosylation [35, 92], et éventuellement d'autres. Fait intéressant, le stress oxydatif a été lié à la carbonylation et à l'inactivation induite par l'oxydation de GLUT4 en réponse à l'obésité induite par l'alimentation [17]. Collectivement, la résistance à l'insuline et le diabète sont associés à de profondes altérations du transport cellulaire du glucose, mais la cause et la conséquence d'une altération du transport du glucose stimulé par l'insuline dans la pathogenèse de la maladie doivent encore être étudiées.


Chapitre 16 Métabolisme d'exercice des poissons

Ce chapitre se concentre sur le métabolisme d'exercice des poissons. L'arrangement du muscle du poisson en types de fibres distincts et homogènes est depuis longtemps reconnu comme avantageux pour l'étude du métabolisme de l'exercice. Le muscle rouge est recruté à des vitesses de nage stables, tandis que le muscle blanc est utilisé dans des exercices de rafale à court terme.Parce que le muscle représente une proportion élevée de la masse corporelle totale, son recrutement impose des exigences extraordinaires au métabolisme du corps entier. Ce fait à lui seul permet des estimations fiables de la contribution potentielle de carburants, de dépôts et de voies spécifiques à l'exercice. Le chapitre intègre des études empiriques avec un modèle basé sur la masse tissulaire du métabolisme d'exercice des poissons, qui définit les limites théoriques sur lesquelles les carburants et les voies peuvent être physiologiquement pertinents dans l'exercice. Il essaie également d'extraire des informations de ces réponses variables à l'exercice pour générer un modèle qui prend en compte les différences interindividuelles et inter-espèces dans l'état métabolique. Le chapitre souligne également des lacunes critiques dans la compréhension actuelle de l'exercice et du métabolisme de récupération chez les poissons.


21.5.4. Une compréhension biochimique des maladies du stockage du glycogène est possible

Edgar von Gierke a décrit la première maladie du stockage du glycogène en 1929. Un patient atteint de cette maladie a un énorme abdomen causé par un hypertrophie massive du foie. Il y a un prononcé hypoglycémie entre les repas. De plus, le taux de glucose sanguin n'augmente pas lors de l'administration d'épinéphrine et de glucagon. Un nourrisson atteint de cette maladie du stockage du glycogène peut avoir des convulsions en raison du faible taux de glucose dans le sang.

Le défaut enzymatique de la maladie de von Gierke a été élucidé en 1952 par Carl et Gerty Cori. Ils ont trouvé que la glucose 6-phosphatase est absente du foie d'un patient atteint de cette maladie. Ce fut la première démonstration d'une déficience héréditaire d'une enzyme hépatique. Le glycogène hépatique est de structure normale mais présent en quantités anormalement importantes. L'absence de glucose 6-phosphatase dans le foie provoque une hypoglycémie car le glucose ne peut pas être formé à partir du glucose 6-phosphate. Ce sucre phosphorylé ne quitte pas le foie, car il ne peut pas traverser la membrane plasmique. La présence d'un excès de glucose 6-phosphate déclenche une augmentation de la glycolyse dans le foie, conduisant à un taux élevé de lactate et de pyruvate dans le sang. Les patients atteints de la maladie de von Gierke ont également une dépendance accrue au métabolisme des graisses. Cette maladie peut également être produite par une mutation dans le gène qui code le transporteur de glucose 6-phosphate. Rappelons que le glucose 6-phosphate doit être transporté dans la lumière du réticulum endoplasmique pour être hydrolysé par la phosphatase (Section 16.3.5). Des mutations dans les trois autres protéines essentielles de ce système peuvent également conduire à la maladie de von Gierke.

Sept autres maladies du stockage du glycogène ont été caractérisées (tableau 21.1). Dans la maladie de Pompe (type II), les lysosomes s'engorgent de glycogène car ils manquent de α-1,4-glucosidase, une enzyme hydrolytique confinée à ces organites (Figure 21.23). Le Coris a élucidé le défaut biochimique d'une autre maladie du stockage du glycogène (type III), qui ne peut être distinguée de la maladie de von Gierke (type I) par le seul examen physique. Dans la maladie de type III, la structure du glycogène hépatique et musculaire est anormale et sa quantité est nettement augmentée. Le plus frappant, les branches externes du glycogène sont très courtes. Les patients ayant ce type manquent de l'enzyme de débranchement (α-1,6-glucosidase), et ainsi, seules les branches les plus externes du glycogène peuvent être utilisées efficacement. Ainsi, seule une petite fraction de ce glycogène anormal est fonctionnellement active en tant que réserve accessible de glucose.

Tableau 21.1

21.23

Lysosome engorgé de glycogène. Cette micrographie électronique montre le muscle squelettique d'un nourrisson atteint d'une maladie du stockage du glycogène de type II (maladie de Pompe). Les lysosomes sont remplis de glycogène en raison d'un déficit en α-1,4-glucosidase, un hydrolytique (suite. )

Un défaut du métabolisme du glycogène confiné au muscle est retrouvé dans la maladie de McArdle (type V). L'activité de la phosphorylase musculaire est absente, et la capacité du patient à effectuer des exercices intenses est limitée en raison de crampes musculaires douloureuses. Le patient est par ailleurs normal et bien développé. Ainsi, une utilisation efficace du glycogène musculaire n'est pas essentielle à la vie. Les résultats des études de résonance magnétique nucléaire du phosphore-31 de ces patients ont été très instructifs. Le pH des cellules musculaires squelettiques des personnes normales chute pendant un exercice intense en raison de la production de lactate. En revanche, les cellules musculaires des patients atteints de la maladie de McArdle deviennent plus alcalines pendant l'exercice en raison de la dégradation de la créatine phosphate (section 14.1.5). Le lactate ne s'accumule pas chez ces patients car le taux glycolytique de leur muscle est bien inférieur à la normale, leur glycogène ne peut pas être mobilisé. Les résultats des études RMN ont également montré que les crampes douloureuses de cette maladie sont corrélées à des niveaux élevés d'ADP (Figure 21.24). La spectroscopie RMN est une technique précieuse et non invasive pour évaluer la thérapie diététique et physique pour cette maladie.

Graphique 21.24

Étude RMN du muscle du bras humain. Le niveau d'ADP pendant l'exercice augmente beaucoup plus chez un patient atteint de la maladie de stockage du glycogène de McArdle (type V) que chez les témoins normaux. [D'après G. K. Radda. Biochimie. Soc. Trans. 14(1986):522.]

En accord avec l'éditeur, ce livre est accessible par la fonction de recherche, mais n'est pas consultable.


Nutrition et métabolisme du glycogène hépatique pendant l'exercice

D'un point de vue quantitatif, les glucides constituent la source de carburant la plus importante pendant les périodes prolongées d'intensité modérée à élevée (>60 % V̇ o 2 maximum) exercice de type endurance. Par conséquent, en l'absence d'apport de glucides exogènes, les réserves endogènes de glycogène hépatique et musculaire sont réduites de 40 à 60 % dans les 90 minutes d'exercice à 70 % de V̇o. 2 pic (18, 97). L'ingestion de glucides pendant un exercice prolongé améliore les performances/capacités (118). Les mécanismes suggérés pour expliquer l'amélioration de la tolérance à l'exercice comprennent le maintien de l'euglycémie, le maintien des taux d'oxydation (élevés) des glucides et l'épargne du glycogène musculaire (19, 108). L'épargne du glycogène musculaire a été démontrée par certaines (96, 109, 110) mais pas toutes les études (27, 36, 47, 58), ce qui est probablement attribué au moment des mesures effectuées (96) et au type d'exercice et/ou recrutement de type fibre musculaire (110).

Des études utilisant des traceurs d'isotopes stables ou de radio-isotopes pour évaluer la production hépatique de glucose ont démontré qu'une ingestion modérée de glucose (∼ 0,6-0,8 g/min) peut supprimer (17) et que de grandes quantités (∼ 3 g/min) peuvent même abolir la production hépatique de glucose. pendant l'exercice (59). Sur la base de ces résultats, il a également été suggéré que l'ingestion de glucides pendant l'exercice inhibe la glycogénolyse du foie et atténue ainsi la baisse de la teneur en glycogène du foie (19). Ceci a été récemment testé avec l'application de la spectroscopie par résonance magnétique 13 C pour évaluer les changements nets de la teneur en glycogène du foie pendant l'exercice avec ou sans ingestion de glucides (44). Alors que la teneur en glycogène du foie a été réduite de 50 % pendant 3 h de cycle, l'ingestion de glucides exogènes (1,7 g/min de glucose ou de saccharose) a complètement empêché une baisse nette de la teneur en glycogène du foie (44). Par conséquent, lorsque vous essayez de prévenir ou de réduire l'épuisement du glycogène hépatique pendant un exercice de type endurance, il est conseillé de consommer des glucides exogènes.

On ne sait toujours pas si l'ingestion de glucides pendant l'exercice influence le renouvellement du glycogène hépatique. Sur la base de la littérature précédente, un taux relativement élevé d'ingestion de glucose (1,7 g/min) supprimerait l'apparition de glucose endogène de 60 % à une suppression complète (17, 59). Aucune recherche à ce jour n'a établi si la glycogénolyse du foie se produit pendant l'exercice avec une ingestion de glucides à des taux similaires à ceux recommandés pour la performance/capacité dans un exercice de type endurance prolongé (0,5 à 1,5 g/min). Bien qu'il n'y ait pas de changements nets détectables dans la concentration de glycogène hépatique lorsque de grandes quantités de glucides sont ingérées, les glucides ingérés pourraient être soit stockés sous forme de glycogène de novo et/ou directement libérés dans la circulation systémique sous forme de glucose ou de lactate.


INTRODUCTION

Suite à la publication des résultats du Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) chez les patients atteints de diabète de type 1 (T1DM) et de la United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) chez les patients diabétiques de type 2 (T2DM), un contrôle glycémique strict a été fortement accentué dans la gestion du diabète.[1,2] Ces résultats ont réorienté les stratégies de soins aux patients, plusieurs lignes directrices fixant les valeurs cibles d'hémoglobine glyquée (HbA1c) à 𢙇%.[3] Cependant, trois grands essais contrôlés randomisés (ECR) ultérieurs portant sur un contrôle glycémique intensif n'ont montré aucun avantage (Action in Diabetes and Vascular Disease : Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation, ADVANCE[4] et Veterans Affairs Diabetes Trial, VADT)[ 5] ou une augmentation de la mortalité toutes causes (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, ACCORD).[6] Ces essais ont démontré de manière appropriée que les tentatives faites pour atteindre des objectifs ambitieux d'HbA1c (φ,5 %) sont associées à un triplement du risque d'hypoglycémie, contrebalançant les avantages conférés par un contrôle glycémique intensif.[7] Des résultats similaires ont été observés dans l'étude d'intervention sur le diabète de Stockholm (SDIS) qui a montré une incidence 2,5 fois plus élevée d'hypoglycémie chez les patients atteints de DT1 traités de manière intensive. [8] De même pour les patients atteints de DT2, la proportion de patients présentant un ou plusieurs épisodes d'hypoglycémie par an était significativement plus élevée dans les groupes de traitement intensif. p par rapport au groupe conventionnel comme observé dans l'étude UKPDS.[2] L'hypoglycémie, un problème souvent sous-estimé, est l'effet secondaire le plus courant et le plus grave des thérapies hypoglycémiantes. Des épisodes répétés d'hypoglycémie peuvent nuire aux mécanismes de défense contre la chute de la glycémie, entraînant une morbidité et une mortalité importantes qui seraient associées à une multiplication par six du nombre de décès.[9,10]

Les preuves de plusieurs études d'observation telles que l'étude britannique sur l'hypoglycémie,[11] une étude rétrospective basée sur un questionnaire au Danemark[12] et l'étude DARTS (Diabetes Audit and Research in Tayside, Scotland)[13] indiquent que le risque d'hypoglycémie est particulièrement élevé chez les patients traités par insuline. Les preuves issues de plusieurs études suggèrent qu'une hypoglycémie sévère survient chez 35 à 42 % des patients atteints de diabète de type T1 et que le taux d'hypoglycémie sévère se situe entre 90 et 130 épisodes/100 années-patients.[14,15,16,17] L'étude britannique sur l'hypoglycémie a révélé que les patients ayant un diabète de plus longue durée (㸕 ans) ont présenté des taux plus élevés d'hypoglycémie sévère que ceux ayant une durée plus courte (ϥ ans) (46 % contre 22 %). L'étude a également signalé des taux accrus d'hypoglycémie chez les personnes ayant une plus longue durée de traitement à l'insuline.[11] Une étude rétrospective basée sur un questionnaire au Danemark chez des patients diabétiques de type 2 traités à l'insuline a rapporté au moins un épisode d'hypoglycémie sévère chez 16,5 % des patients avec une incidence de 44 épisodes/100 patients-années.[12] De même, les données de l'étude DARTS ont indiqué que l'hypoglycémie sévère était de 7,1 % chez les patients atteints de DT1 et de 7,3 % chez les patients atteints de DT2 traités par insuline, contre 0,8 % chez les patients atteints de DT2 traités par une sulfonylurée orale.[13] De plus, les événements hypoglycémiques, en particulier les épisodes graves, entraînent une augmentation substantielle des coûts directs et indirects des soins médicaux.[13,18,19,20,21] Les personnes atteintes de DT2 perdent en moyenne trois jours productifs, avec une durée moyenne de séjour à l'hôpital entre 6,6 et 9,5 jours, à la suite d'une crise d'hypoglycémie grave.[20,21] Compte tenu des preuves convaincantes des dommages potentiels associés à l'hypoglycémie, plusieurs stratégies pour minimiser l'hypoglycémie devraient être adoptées. Le but de cette revue est de discuter de l'importance de l'hypoglycémie dans la prise en charge des patients atteints de diabète, dans le but d'améliorer la compréhension des facteurs de risque, de l'impact et des conséquences de l'hypoglycémie. Alors que les progrès récents liés à la prévention de l'hypoglycémie, y compris les stratégies d'éducation des patients et l'utilisation de nouveaux agents thérapeutiques à faible risque d'hypoglycémie, visent à atteindre et à maintenir un contrôle glycémique optimal, l'hypoglycémie reste un défi majeur qui doit être relevé pour une meilleure prise en charge et un meilleur traitement. des patients diabétiques.


Contenu

Normalement, le corps réagit à un apport énergétique réduit en brûlant les réserves de graisse et en consommant les muscles et autres tissus. Plus précisément, le corps brûle les graisses après avoir d'abord épuisé le contenu du tube digestif ainsi que les réserves de glycogène stockées dans les cellules du foie et après une perte importante de protéines. [10] Après des périodes prolongées de famine, le corps utilise les protéines du tissu musculaire comme source de carburant, ce qui entraîne une perte de masse musculaire. [11]

Ampleur et composition Modifier

L'ampleur et la composition de la réponse à la famine (c'est-à-dire l'adaptation métabolique) ont été estimées dans une étude de 8 individus vivant isolément dans la Biosphère 2 pendant deux ans. Au cours de leur isolement, ils ont progressivement perdu en moyenne 15 % (intervalle : 9 à 24 %) de leur poids corporel en raison de conditions difficiles. À la sortie de l'isolement, les huit individus isolés ont été comparés à un groupe témoin de 152 personnes qui avaient initialement des caractéristiques physiques similaires. En moyenne, la réponse de famine des individus après l'isolement était une réduction de 180 kCal de la dépense énergétique totale quotidienne. 60 kCal de la réponse à la famine ont été expliqués par une réduction de la masse maigre et de la masse grasse. Un supplément de 65 kCal a été expliqué par une réduction de l'agitation. Les 55 kCal restants étaient statistiquement insignifiants. [12]

Général Modifier

Les besoins énergétiques d'un corps sont composés du taux métabolique basal (BMR) et du niveau d'activité physique (ERAT, thermogenèse de l'activité liée à l'exercice). Ce besoin calorique peut être satisfait avec des protéines, des lipides, des glucides ou un mélange de ceux-ci. Le glucose est le carburant métabolique général et peut être métabolisé par n'importe quelle cellule. Le fructose et certains autres nutriments ne peuvent être métabolisés que dans le foie, où leurs métabolites se transforment soit en glucose stocké sous forme de glycogène dans le foie et dans les muscles, soit en acides gras stockés dans le tissu adipeux.

En raison de la barrière hémato-encéphalique, l'apport de nutriments au cerveau humain dépend particulièrement des molécules capables de franchir cette barrière. Le cerveau lui-même consomme environ 18 % du métabolisme de base : sur un apport total de 1800 kcal/jour, cela équivaut à 324 kcal, soit environ 80 g de glucose. Environ 25 % de la consommation totale de glucose du corps se produit dans le cerveau.

Le glucose peut être obtenu directement à partir de sucres alimentaires et par la dégradation d'autres glucides. En l'absence de sucres et de glucides alimentaires, le glucose est obtenu à partir de la dégradation du glycogène stocké. Le glycogène est une forme de stockage de glucose facilement accessible, stocké en quantités notables dans le foie et les muscles squelettiques. [13]

Lorsque la réserve de glycogène est épuisée, le glucose peut être obtenu à partir de la dégradation des graisses du tissu adipeux. Les graisses sont décomposées en glycérol et en acides gras libres, le glycérol étant transformé en glucose dans le foie via la voie de la néoglucogenèse.

Lorsque même le glucose fabriqué à partir des réserves de glycérol commence à diminuer, le foie commence à produire des corps cétoniques. Les corps cétoniques sont des dérivés à chaîne courte des acides gras libres mentionnés dans le paragraphe précédent et peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique, ce qui signifie qu'ils peuvent être utilisés par le cerveau comme carburant métabolique alternatif. Les acides gras peuvent être utilisés directement comme source d'énergie par la plupart des tissus du corps, mais sont eux-mêmes trop ionisés pour traverser la barrière hémato-encéphalique.

Chronologie Modifier

Après épuisement de la réserve de glycogène, et pendant les 2-3 jours suivants, les acides gras sont le principal carburant métabolique. Au début, le cerveau continue à utiliser du glucose, car si un tissu non cérébral utilise des acides gras comme carburant métabolique, l'utilisation du glucose dans le même tissu est désactivée. Ainsi, lorsque les acides gras sont décomposés en énergie, tout le glucose restant est mis à disposition pour être utilisé par le cerveau.

Après 2 ou 3 jours de jeûne, le foie commence à synthétiser des corps cétoniques à partir de précurseurs issus de la dégradation des acides gras. Le cerveau utilise ces corps cétoniques comme carburant, réduisant ainsi ses besoins en glucose. Après un jeûne de 3 jours, le cerveau tire 30% de son énergie des corps cétoniques. Après 4 jours, cela monte à 75%. [14]

Ainsi, la production de corps cétoniques réduit les besoins en glucose du cerveau de 80 g par jour à environ 30 g par jour. Sur les 30 g restants, 20 g par jour peuvent être produits par le foie à partir du glycérol (lui-même produit de la dégradation des graisses). Cela laisse encore un déficit d'environ 10 g de glucose par jour qui doit provenir d'une autre source. Ce déficit est fourni via la néoglucogenèse à partir de la dégradation des acides gras via l'acétyl-CoA et les propres protéines de l'organisme.

Après plusieurs jours de jeûne, toutes les cellules du corps commencent à décomposer les protéines. Cela libère des acides aminés dans la circulation sanguine, qui peuvent être convertis en glucose par le foie. Étant donné qu'une grande partie de la masse musculaire du corps humain est constituée de protéines, ce phénomène est responsable de la perte de masse musculaire observée lors de la famine.

Cependant, le corps peut décider sélectivement quelles cellules décomposent les protéines et lesquelles ne le font pas. [ citation requise ] Environ 2 à 3 g de protéines doivent être décomposés pour synthétiser 1 g de glucose. Environ 20 à 30 g de protéines sont décomposés chaque jour pour produire 10 g de glucose afin de maintenir le cerveau en vie. Cependant, pour conserver les protéines, ce nombre peut diminuer plus le jeûne est long.

La famine s'ensuit lorsque les réserves de graisse sont complètement épuisées et que les protéines sont la seule source de carburant disponible pour le corps. Ainsi, après des périodes de famine, la perte de protéines corporelles affecte le fonctionnement d'organes importants et entraîne la mort, même s'il reste des réserves de graisse inutilisées. (Chez une personne plus mince, les réserves de graisse sont épuisées plus tôt, l'épuisement des protéines se produit plus tôt et, par conséquent, la mort survient plus tôt.)

La cause ultime de décès est, en général, l'arythmie cardiaque ou l'arrêt cardiaque provoqué par la dégradation des tissus et les déséquilibres électrolytiques.

Chez les personnes très obèses, il a été démontré que les protéines peuvent être épuisées en premier et que la mort par famine devrait survenir avant que les réserves de graisse ne soient épuisées. [15]

Biochimie Modifier

Pendant la famine, moins de la moitié de l'énergie utilisée par le cerveau provient du glucose métabolisé. Parce que le cerveau humain peut utiliser les corps cétoniques comme principales sources de carburant, le corps n'est pas obligé de décomposer les muscles squelettiques à un rythme élevé, maintenant ainsi à la fois la fonction cognitive et la mobilité pendant plusieurs semaines. Cette réponse est extrêmement importante dans l'évolution humaine et a permis aux humains de continuer à trouver de la nourriture efficacement même face à une famine prolongée. [16]

Initialement, le niveau d'insuline dans la circulation diminue et les niveaux de glucagon, d'épinéphrine et de noradrénaline augmentent. [17] À l'heure actuelle, il y a une régulation à la hausse de la glycogénolyse, de la gluconéogenèse, de la lipolyse et de la cétogenèse. Les réserves de glycogène du corps sont consommées en 24 heures environ. Chez un adulte normal de 70 kg, seulement environ 8 000 kilojoules de glycogène sont stockés dans le corps (principalement dans les muscles striés).Le corps s'engage également dans la néoglucogenèse pour convertir le glycérol et les acides aminés glucogéniques en glucose pour le métabolisme. Une autre adaptation est le cycle de Cori, qui implique la navette de l'énergie dérivée des lipides dans le glucose vers les tissus glycolytiques périphériques, qui à leur tour renvoient le lactate au foie pour une resynthèse en glucose. En raison de ces processus, les niveaux de glucose sanguin restent relativement stables pendant une famine prolongée.

Cependant, la principale source d'énergie pendant une famine prolongée est dérivée des triglycérides. Par rapport aux 8 000 kilojoules de glycogène stocké, les carburants lipidiques sont beaucoup plus riches en énergie, et un adulte de 70 kg stocke plus de 400 000 kilojoules de triglycérides (principalement dans le tissu adipeux). [18] Les triglycérides sont décomposés en acides gras par lipolyse. L'épinéphrine précipite la lipolyse en activant la protéine kinase A, qui phosphoryle la lipase sensible aux hormones (HSL) et la périlipine. Ces enzymes, ainsi que la CGI-58 et la triglycéride lipase adipeuse (ATGL), se complexent à la surface des gouttelettes lipidiques. L'action concertée de l'ATGL et de la HSL libère les deux premiers acides gras. La monoacylglycérol lipase cellulaire (MGL), libère l'acide gras final. Le glycérol restant entre dans la néoglucogenèse. [19]

Les acides gras en eux-mêmes ne peuvent pas être utilisés comme source de carburant directe. Ils doivent d'abord subir une bêta-oxydation dans les mitochondries (principalement du muscle squelettique, du muscle cardiaque et des cellules hépatiques). Les acides gras sont transportés dans les mitochondries sous forme d'acyl-carnitine via l'action de l'enzyme CAT-1. Cette étape contrôle le flux métabolique de la bêta-oxydation. L'acétyl-CoA résultant entre dans le cycle du TCA et subit une phosphorylation oxydative pour produire de l'ATP. Le corps investit une partie de cet ATP dans la néoglucogenèse pour produire plus de glucose. [20]

Les triglycérides et les acides gras à longue chaîne sont trop hydrophobes pour pénétrer dans les cellules du cerveau, de sorte que le foie doit les convertir en acides gras à chaîne courte et en corps cétoniques par cétogenèse. Les corps cétoniques résultants, l'acétoacétate et le -hydroxybutyrate, sont amphipathiques et peuvent être transportés dans le cerveau (et les muscles) et décomposés en acétyl-CoA pour être utilisés dans le cycle du TCA. L'acétoacétate se décompose spontanément en acétone, et l'acétone est libérée dans l'urine et les poumons pour produire le « souffle d'acétone » qui accompagne le jeûne prolongé. Le cerveau utilise également du glucose pendant la famine, mais la majeure partie du glucose du corps est allouée aux muscles squelettiques et aux globules rouges. Le coût du cerveau en utilisant trop de glucose est la perte musculaire. Si le cerveau et les muscles dépendaient entièrement du glucose, le corps perdrait 50 % de sa teneur en azote en 8 à 10 jours. [21]

Après un jeûne prolongé, le corps commence à dégrader son propre muscle squelettique. Pour maintenir le fonctionnement du cerveau, la néoglucogenèse continue de générer du glucose, mais les acides aminés glucogéniques, principalement l'alanine, sont nécessaires. Ceux-ci proviennent du muscle squelettique. À la fin de la famine, lorsque les niveaux de cétones dans le sang atteignent 5 à 7 mM, l'utilisation des cétones dans le cerveau augmente, tandis que l'utilisation des cétones dans les muscles diminue. [22]

L'autophagie se produit alors à un rythme accéléré. Dans l'autophagie, les cellules cannibalisent les molécules critiques pour produire des acides aminés pour la gluconéogenèse. Ce processus déforme la structure des cellules, et une cause fréquente de décès par famine est due à une défaillance du diaphragme due à une autophagie prolongée. [23]


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Commentaires:

  1. Togis

    Oui vraiment. Je suis d'accord avec tout ce qui précède. Discutons de cette question.

  2. Fet

    Servez, les gens, toutes les bonnes actions! joyeux Noël à toi! chers et que la nouvelle année soit réussie et heureuse!

  3. Chisholm

    Quels mots ... super, grande pensée

  4. Nejinn

    Cela ne m'approche pas.

  5. Abukcheech

    Discussion sans fin :)



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